Az inzulinszerű növekedési faktor-1 szerepe HER2-pozitív emlőrákos betegekben

Ez a cikk 2020. októberi különszámunk része. Töltse le a teljes számot innen.

Kapcsolat

Tong Y, Wu J, Huang O és mtsai. Az IGF-1 kölcsönhatásba lép a zsírossággal a prognózis előrejelzésében HER2-pozitív emlőrákos betegeknél.Front Onk. 2020;10:550.

Piszkozat

Retrospektív tanulmány

Célkitűzés

Az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) és az anyagcsere-rendellenességek prognosztikai értékének (kiújulásának és mortalitásának) értékelése olyan nőknél, akiknek anamnézisében HER2+ mellrák szerepel

Résztvevő

A kutatók 679 kínai emlőrákos beteg adatait elemezték, akik mindegyike pozitív volt a humán epidermális növekedési faktor receptor 2-re (HER2+), akiket a kínai sanghaji Ruijin Kórházban kezeltek 2012 novembere és 2017 júniusa között. 299 nő daganata volt ösztrogénreceptor (ER) pozitív és 380 ER-negatív daganat. 244 nő volt 50 év alatti és 435 nő 50 éves vagy annál idősebb. 394 posztmenopauzás és 285 peri-/premenopauzás résztvevő volt. Szinte minden nő kapott korábban kemoterápiát (n=606). A 679 nő közül 209-nek volt metabolikus szindrómája (MetS) az American Heart Association (AHA) és a National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) kritériumai szerint. A túlsúlyt a testtömegindex (BMI) ≥ 24,0 kg/m értékkel határozták meg²ami 1 BMI-ponttal alacsonyabb a legtöbb egyesült államokbeli tanulmányban megszokottnál.

Célparaméterek

A kutatók kiszámították a kiújulásmentes túlélést (RFS) a műtét időpontjától az első visszatérő eseményig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig. A mért paraméterek között szerepelt a BMI, az éhomi glükóz, az IGF-1, az IGF-kötő fehérje 3 (IGFBP-3), az inzulin, a C-peptid, a trigliceridek, az összkoleszterin (TC), a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C). Sűrű lipoprotein koleszterin (LDL-C). A kutatók a résztvevőket 2 csoportra osztották a magas vagy alacsony IGF-1 szint alapján.

Mivel a daganat mérete, a nyirokcsomók érintettsége, a szövettani fokozat, a hormonreceptor állapota, a proliferációs index, a HER2 intrinsic dúsítási altípusa és az anti-HER2 terápia alkalmazása ismert prognosztikai tényezők a HER2+ rákos megbetegedések esetében, a kutatók ezeket a paramétereket is nyomon követték.

Kulcsfontosságú betekintések

A résztvevők átlagos IGF-1 szintje 160,00 ng/ml volt, és a kutatók ezt a középpontot használták választóvonalként az alacsony és a magas IGF-1 szint között. Magas IGF-1 (P<0,001) és magas IGFBP-3 (P<0,001) gyakrabban fordultak elő menopauza előtti és perimenopauzás nőkben. A medián 3 éves követés után 52 nőnél jelentkezett a betegség kiújulása. Az IGF-1 szintje nem volt összefüggésben a kiújulásmentes túléléssel (RFS,P=0,620) összesen (N=679).

Ha azonban a BMI-t figyelembe vettük, az RFS-elemzés egyértelmű összefüggést mutatott az IGF-1 és az RFS között; A BMI és az IGF-1 kölcsönhatásba lép az RFS előrejelzésében (P=0,009). Nem elhízott betegeknél a magas IGF-1 szint a 4 éves RFS-hez társult (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,P=0,049) összehasonlítva az alacsony IGF-1 szinttel rendelkező, nem elhízott betegekkel. Ezzel szemben az elhízott betegeknél a magas IGF-1 csökkent 4 éves RFS-hez társult (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,P=0,038) az alacsony IGF-értékkel rendelkező túlsúlyos nőkhöz képest.

Összességében az IGF-1/IGFBP-3 arány sokkal magasabb volt a relapszusos betegeknél, mint a nem relapszusos betegeknél (45,14 vs. 40,53,P=0,030) a BMI-től függetlenül. Összességében a visszaeső betegek C-peptidszintje magasabb volt (2,24 vs. 2,04,P=0,045).

Ismét az egyetlen metabolikus változó, amely különbözött a relapszusban szenvedők és a betegség nélküliek között, az IGF-1/IGFBP-3 arány és a keringő C-peptid mennyisége volt, kivéve, ha a csoportokat BMI-vel osztották fel. vérnyomás (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), inzulin (P<0,001), C-peptid (P=0,001) és a MetS komponensek száma (P= 0,033) szignifikánsan különbözött az IGF-1 expressziója szerint, de nem a visszatérő és a nem visszatérő csoportok összehasonlításakor.

A teljes túlélésre és az IGF-szintekre vonatkozó eredményeket a BMI alapján is rétegeztük. A magas IGF-1 protektív volt a nem elhízott betegeknél, de kockázati tényezőnek tűnt a túlsúlyosak számára. A magas IGF-1 szintek egymástól függetlenül jobb általános túléléssel (OS) társultak a teljes kohorszban (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) és a nem elhízott populációban (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).

Azoknál az elhízott nőknél, akiknek anamnézisében HER2+ mellrák szerepel, a normálnál alacsonyabb IGF-1 szintet részesítenek előnyben, de egészséges testsúlyú nőknél az emelkedett IGF-1 szintet részesítik előnyben.

A „célzott terápiával” (trastuzumab [Herceptin]) végzett kezelés nem javította szignifikánsan az OS-t 96,7%-ról 97,7%-ra.P=0,149). Jobb 4 éves OS volt megfigyelhető a magas IGF-1 csoportban, mint az alacsony IGF-1 csoportban (99,2% vs. 95,8%.P=0,044). Az alcsoport-elemzés szerény, de jelentéktelen kölcsönhatást mutatott ki az IGF-1 és a BMI között az OS előrejelzésében.Pinterakció esetén=0,054). A magas IGF-1 szint a nem elhízott nők javult OS-ével volt összefüggésben (4 éves OS 99,4% vs. 93,7%.P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68, de nem elhízott nőknél (4 éves OS 98,7% vs. 98,9%P=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Pinterakció esetén=0,054).

A HER2+ betegségben szenvedő sovány betegekben a magas IGF-1 szignifikánsan jobb általános túléléssel járt (P=0,020). A HER2-célzott terápiában (trasztuzumab) részesülő betegeknél az IGF-1 szintek kölcsönhatásba léptek az elhízással; 24,0 kg/m alatti BMI-vel rendelkező betegeknél²akik adjuváns terápiában részesültek, a magasabb IGF-1 szinttel rendelkezőknek szignifikánsan jobb volt az OS-e, mint az alacsonyabb IGF-1-eseknek (P<0,001).

Gyakorlati következmények

Ez az eddigi legnagyobb tanulmány, amely az IGF-1 és a HER2+ mellrák közötti kapcsolatot vizsgálja, és az első, amely jelentős kölcsönhatásról számolt be az IGF-1, a BMI és az eredmények között.

A közölt következtetések ellentétesek azzal, amit sokan megjósoltunk volna, és alapos odafigyelést igényelnek, mivel ezek az eredmények befolyásolhatják az általunk javasolt beavatkozásokat egyes HER2+ emlőrákos betegek számára.

Az inzulinszerű növekedési faktor alapvető ismereteink szerint az emberi test számos szövetének növekedéséhez, fejlődéséhez és karbantartásához elengedhetetlen.¹Az IGF-1 különösen fontos az újszülöttkori és pubertáskori növekedés során, és serkenti a sejtproliferációt és megszakítja a programozott sejthalált.²Az IGF-1 különösen fontos a mellszövet fejlődésében. Az IGF-1 kötődése a receptorához (IGF-1R) serkenti a foszfatidilinozitol-3-kináz (PI3K) és a mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) útvonalak aktiválását, amelyek sejtproliferációt okoznak. Azonban van fél tucat IGF-kötő fehérje, amely mérsékli az IGF biológiai hozzáférhetőségét és felezési idejétin vivoaz IGF többsége az IGFBP-3-hoz kötődik.

Az IGF-1 jelátvitel az invazív emlőrákok 87%-ában érintett.⁴Több éve támaszkodtunk arra a hipotézisre, hogy kölcsönhatás van az IGF-1 jelátviteli útvonal, az inzulin és az epidermális növekedési faktor receptorcsalád között. Jelenlegi ismereteink és hipotéziseink alapján a megnövekedett IGF-jelátvitel emlőrák progressziójához és metasztatikus invázióhoz vezethet, és elősegíti az olyan terápiákkal szembeni rezisztenciát, mint a kemoterápia és a sugárterápia.^4.5Az emelkedett inzulinszint az emlőráksejtek bizonyos IGF-1 receptoraihoz kötődik, és serkenti a proliferációt.⁶Emiatt arra biztattuk azokat a nőket, akiknek kórtörténetében mellrák szerepel, hogy csökkentsék a túlzott szénhidrátfogyasztást, mivel ez csökkentheti az inzulintermelést. Ezzel a gondolatmenettel összhangban az IGF növekedése várhatóan csökkenti a mellrák túlélését⁷és megnövekedett minden ok miatti mortalitás a HER2+ betegeknél.⁸Legalábbis ez volt a korábbi érvelésünk és megközelítésünk.

Ez a tanulmány megváltoztatja ezt a gondolkodást, és azt sugallja, hogy az IGF-1 csökkentéséből származó előnyök csak a túlsúlyos nőknél jelentkeznek. Úgy tűnik, egészséges testsúlyú nőknél a magasabb IGF-1 szint a kiújulás elleni lehetséges előnyökkel jár, és az IGF-1 csökkentésére irányuló stratégiák kontraproduktívak lehetnek, legalábbis a HER2+ daganatos nőknél.

A böjt és az éhezést utánzó diéták megbízhatóan csökkentik az IGF-1 szintjét, és ezt a hatást használták arra, hogy megmagyarázzák ezen diéták előnyeit a rák növekedésének korlátozásában és a túlélés javításában. Stefanie de Groot és munkatársai számoltak beA természet kommunikációjaAz év elején kiderült, hogy egy randomizált vizsgálatban 131 HER2-negatív emlőrákos beteget vontak be, akik éhgyomri diétát vagy rendszeres diétát követtek 3 napig a kemoterápia előtt és alatt, ezeknél a betegeknél nagyobb valószínűséggel reagáltak teljes vagy részlegesen a kezelésre a koplalásszerű diéta után, feltehetően azért, mert csökkentették IGF-1-szintjüket.⁹

Ezzel látszólag ellentmondásos adatok állnak rendelkezésünkre. A böjtölés, amely csökkenti az IGF-1-et, általában véve hasznosnak tűnik az emlőrákos betegek számára, de az alacsonyabb IGF-1 szint rosszabb prognózissal jár a HER2-pozitív emlőrákban szenvedő nőknél – kivéve, ha a betegek túlsúlyosak és BMI-jük ≥ 24,0 kg/m², majd az alacsonyabb IGF-szint lehetséges előny. Emlékeznünk kell arra, hogy ez egy retrospektív vizsgálat volt, és a közölt összefüggéseket nem szabad ok-okozati összefüggésként értelmezni. Meg kell jegyeznünk, hogy nem ez az első jelentés, amely a BMI alapján megkülönbözteti az IGF-1 hatását olyan nőknél, akiknek anamnézisében mellrák szerepel. 2013-ban Catherine Duggan és munkatársai arról számoltak be, hogy az emelkedett IGF-1 szintek körülbelül 2-szer magasabb kockázatot jelentenek az emlőrák-specifikus mortalitás szempontjából a 25 kg/m feletti BMI-vel rendelkező résztvevőknél.², de nem a karcsú nőknél. Másrészről azt is megállapították, hogy a magas szérum IGF-1 szint és az IGF-1/IGFBP-3 arány a mellrákban szenvedő nők minden okból bekövetkező halálozásának fokozott kockázatával jár.⁸A Duggan-vizsgálatban résztvevőket nem korlátozta a HER2-státusz, és eredményeik arra utalnak, hogy a BMI szerinti hasonló osztályozás az emlőrákos betegek szélesebb körére alkalmazható.

Nyilvánvalóan valami más játszik szerepet a HER2+ emlőrákos nők magas BMI-alcsoportjában, és valószínűleg más emlőrák-altípusokban. A szerzők semmilyen elméletet nem kínáltak eredményeik magyarázatára.

Ha erre a vizsgálatra támaszkodunk, a HER2+ betegek esetében mind az IGF-1-szint, mind a BMI értékelése kritikus fontosságú terápiás javaslataink szempontjából. Azoknál az elhízott nőknél, akiknek anamnézisében HER2+ mellrák szerepel, a normálnál alacsonyabb IGF-1 szintet részesítenek előnyben, de egészséges testsúlyú nőknél az emelkedett IGF-1 szintet részesítik előnyben.

Ezek az eredmények befolyásolhatják általános böjtölési ajánlásainkat. Átgondolhatjuk az általános étrendi javaslatainkat, amelyeket az IGF-1 szint befolyásolására tettünk. A magas állati fehérje tartalmú étrend növeli az IGF-1 szintjét, míg az alacsony állati fehérjét tartalmazó étrendek az IGF-1 csökkenésével járnak. Ezért a HER2+ mellrák esetében akár finomhangolnunk is kell az étrendi ajánlásokat a BMI és az IGF-1 szint alapján. A normál testsúlyú nők számára a magas IGF-hez társuló, állati fehérjében gazdag étrend előnyös lehet a vegán étrendhez képest, amely csökkenti az IGF-et. Túlsúlyos nők esetében a fordított ajánlás megfelelő lehet.