Suche
Mein Konto
Ovaj je članak dio našeg posebnog izdanja za listopad 2020. Cijeli broj preuzmite ovdje.
Odnos
Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 je bio u interakciji s adipoznošću u predviđanju prognoze kod HER2 pozitivnih pacijenata s rakom dojke.Prednji Onk. 2020;10:550.
Nacrt
Retrospektivna studija
Cilj
Za procjenu prognostičke vrijednosti (recidiva i smrtnosti) inzulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) i metaboličkih abnormalnosti u žena s poviješću HER2+ raka dojke
sudionik
Istraživači su analizirali podatke 679 kineskih pacijenata s rakom dojke, svi pozitivni na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2+), koji su liječeni u bolnici Ruijin u Šangaju, Kina, između studenog 2012. i lipnja 2017. Bilo je 299 žena čiji su tumori bili pozitivni na estrogenski receptor (ER) i 380 koje su imale ER-negativne tumore. Mlađe od 50 godina bile su 244 žene, a od 50 i više godina 435 žena. Bilo je 394 sudionica u postmenopauzi i 285 sudionica u peri/premenopauzi. Gotovo sve žene prethodno su primale kemoterapiju (n=606). Od 679 žena, 209 je imalo metabolički sindrom (MetS) prema kriterijima Američkog udruženja za srce (AHA) i Nacionalnog instituta za srce, pluća i krv (NHLBI). Prekomjerna težina definirana je indeksom tjelesne mase (BMI) ≥ 24,0 kg/m22što je 1 BMI bod niže nego što je uobičajeno u većini studija u Sjedinjenim Državama.
Parametri cilja
Istraživači su izračunali preživljenje bez recidiva (RFS) od datuma operacije do prvog rekurentnog događaja ili smrti iz bilo kojeg uzroka. Mjereni parametri uključivali su BMI, glukozu natašte, IGF-1, IGF vezujući protein 3 (IGFBP-3), inzulin, C-peptid, trigliceride, ukupni kolesterol (TC), kolesterol lipoproteina visoke gustoće (HDL-C) i kolesterol lipoproteina niske gustoće (HDL-C). Gusti lipoproteinski kolesterol (LDL-C). Istraživači su podijelili sudionike u 2 skupine na temelju visokih ili niskih razina IGF-1.
Budući da su veličina tumora, zahvaćenost limfnih čvorova, histološki stupanj, status hormonskih receptora, indeks proliferacije, intrinzični podtip obogaćenja HER2 i upotreba anti-HER2 terapije poznati prognostički čimbenici za HER2+ karcinome, istraživači su također pratili ove parametre.
Ključni uvidi
Prosječna razina IGF-1 kod sudionika bila je 160,00 ng/ml, a istraživači su ovu središnju točku koristili kao granicu između niske i visoke razine IGF-1. Visok IGF-1 (P<0,001) i visok IGFBP-3 (P<0,001) bile su češće u žena u premenopauzi i u perimenopauzi. Nakon srednjeg praćenja od 3 godine, 52 žene imale su recidiv bolesti. Razine IGF-1 nisu bile povezane s preživljenjem bez recidiva (RFS,P=0,620) ukupno (N=679).
Međutim, kada je BMI uzet u obzir, RFS analiza je pokazala jasnu povezanost između IGF-1 i RFS; BMI i IGF-1 sudjelovali su u predviđanju RFS-a (P=0,009). U nepretilih pacijenata, visoke razine IGF-1 bile su povezane s superiornim 4-godišnjim RFS-om (91,1% naspram 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,P=0,049) u usporedbi s nepretilim pacijentima s niskim razinama IGF-1. Nasuprot tome, u pretilih pacijenata, visoki IGF-1 bio je povezan s oštećenjem 4-godišnjeg RFS-a (88,3% naspram 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,P=0,038) u usporedbi sa ženama s prekomjernom težinom i niskim IGF-om.
Sveukupno, omjer IGF-1/IGFBP-3 bio je puno viši u bolesnika s relapsom nego u bolesnika bez relapsa (45,14 naspram 40,53,P=0,030) bez obzira na BMI. Sve u svemu, bolesnici s relapsom također su imali više razine C-peptida (2,24 naspram 2,04,P=0,045).
Opet, jedine metaboličke varijable koje su se razlikovale između onih s relapsom i onih bez bolesti bile su omjer IGF-1/IGFBP-3 i količina cirkulirajućeg C-peptida, osim ako skupine nisu podijeljene prema BMI. krvni tlak (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), inzulin (P<0,001), C-peptid (P=0,001) i broj MetS komponenti (P= 0,033) značajno su se razlikovale po ekspresiji IGF-1, ali ne i kada se uspoređuju rekurentne i neponavljajuće skupine.
Rezultati za ukupno preživljenje i razine IGF-a također su stratificirani prema BMI. Visoki IGF-1 bio je zaštitni za nepretile pacijente, ali se činio faktorom rizika za one koji su imali prekomjernu težinu. Visoke razine IGF-1 bile su neovisno povezane s boljim ukupnim preživljenjem (OS) u cijeloj kohorti (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) i u nepretiloj populaciji (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).
U pretilih žena s poviješću HER2+ raka dojke poželjne su razine IGF-1 niže od normalnih, ali u žena zdrave tjelesne težine poželjnije bi bile povišene razine IGF-1.
Liječenje "ciljanom terapijom" (trastuzumab [Herceptin]) nije značajno poboljšalo OS s 96,7% na 97,7% (P=0,149). Bolji 4-godišnji OS primijećen je u skupini s visokim IGF-1 nego u skupini s niskim IGF-1 (99,2% naspram 95,8%,P=0,044). Analiza podskupina pokazala je skromnu, ali beznačajnu interakciju IGF-1 i BMI u predviđanju OS (Pza interakciju=0,054). Visoke razine IGF-1 bile su povezane s poboljšanim OS-om u žena koje nisu pretile (4-godišnji OS 99,4% u odnosu na 93,7%,P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), ali ne u pretilih žena (4-godišnji OS 98,7% u odnosu na 98,9%,P=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Pza interakciju=0,054).
U mršavih pacijenata s HER2+ bolešću, visok IGF-1 bio je značajno povezan s boljim ukupnim preživljenjem (P=0,020). U bolesnika koji su primali HER2-ciljanu terapiju (trastuzumab), razine IGF-1 bile su u interakciji s pretilošću; u bolesnika s BMI < 24,0 kg/m22koji su primali adjuvantnu terapiju, oni s višim IGF-1 imali su značajno bolji OS od onih s nižim IGF-1 (P<0,001).
Implikacije u praksi
Ovo je najveća studija do sada koja proučava odnos između IGF-1 i HER2+ raka dojke i prva koja je izvijestila o značajnoj interakciji između IGF-1, BMI i ishoda.
Izneseni zaključci suprotni su onome što bi mnogi od nas predvidjeli i zahtijevaju našu pažljivu pozornost jer ovi rezultati mogu utjecati na intervencije koje predlažemo nekim HER2+ pacijenticama s rakom dojke.
Naše osnovno razumijevanje faktora rasta sličnog inzulinu je da je on ključan za rast, razvoj i održavanje mnogih tkiva u ljudskom tijelu.1IGF-1 je posebno važan tijekom neonatalnog i pubertetskog rasta i djeluje tako što potiče proliferaciju stanica i prekida programiranu smrt stanica.2IGF-1 je od posebne važnosti u razvoju tkiva dojke. Vezanje IGF-1 na njegov receptor (IGF-1R) stimulira aktivaciju putova fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K) i mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK), koji uzrokuju staničnu proliferaciju. Međutim, postoji pola tuceta IGF-vezujućih proteina koji smanjuju bioraspoloživost i poluživot IGF-ain vivovećina IGF-a veže se za IGFBP-3.
IGF-1 signalizacija uključena je u 87% invazivnih karcinoma dojke.4Nekoliko godina smo se oslanjali na hipotezu da postoji interakcija između signalnog puta IGF-1, inzulina i obitelji receptora epidermalnog faktora rasta. S obzirom na naše trenutačno razumijevanje i hipotezu, pojačano signaliziranje IGF-a trebalo bi dovesti do progresije raka dojke i metastatske invazije te promicati otpornost na terapije kao što su kemoterapija i radioterapija.4.5Povišene razine inzulina vežu se za određene IGF-1 receptore na stanicama raka dojke i potiču proliferaciju.6Iz tog razloga, poticali smo žene s poviješću raka dojke da smanje pretjeranu konzumaciju ugljikohidrata jer to može smanjiti proizvodnju inzulina. U skladu s ovim mišljenjem, očekuje se da će porast IGF-a rezultirati smanjenjem preživljenja raka dojke7i povećana smrtnost od svih uzroka u HER2+ pacijenata.8Barem je to bilo naše prethodno razmišljanje i pristup.
Ova studija mijenja to razmišljanje i sugerira da se korist od smanjenja IGF-1 javlja samo kod žena s prekomjernom težinom. U žena zdrave težine, čini se da su više razine IGF-1 povezane s mogućom dobrobiti protiv recidiva, a strategije za smanjenje IGF-1 mogu biti kontraproduktivne, barem kod žena s HER2+ tumorima.
Post i dijete koje oponašaju post pouzdano smanjuju razinu IGF-1, a taj se učinak koristi za objašnjenje prednosti ovih dijeta u ograničavanju rasta raka i poboljšanju preživljavanja. Stefanie de Groot et al izvijestili su uKomunikacija s prirodomRanije ove godine, pokazalo se da je u randomiziranom ispitivanju 131 HER2-negativne pacijentice s rakom dojke koje su slijedile dijetu sličnu postu ili redovitu dijetu 3 dana prije i tijekom kemoterapije, vjerojatnije da će ti pacijenti imati potpuni ili djelomični odgovor na liječenje nakon dijete slične postu, vjerojatno zato što su snizili razinu IGF-1.9
To nas ostavlja s naizgled kontradiktornim podacima. Post, koji snižava IGF-1, općenito se čini korisnim za pacijentice s rakom dojke, ali niže razine IGF-1 povezane su s lošijom prognozom u žena s HER2 pozitivnim rakom dojke - osim ako pacijentice imaju prekomjernu tjelesnu težinu i BMI ≥ 24,0 kg/m2, a onda su niže razine IGF-a moguća korist. Moramo imati na umu da je ovo bila retrospektivna studija i da se navedene povezanosti ne bi trebale tumačiti kao uzročne. Trebamo napomenuti da ovo nije prvo izvješće koje razlikuje učinak IGF-1 kod žena s poviješću raka dojke na temelju BMI-a. Godine 2013. Catherine Duggan i suradnici izvijestili su da su povišene razine IGF-1 povezane s približno 2 puta većim rizikom od specifične smrtnosti od raka dojke kod sudionika s BMI >25 kg/m2, ali ne kod vitkih žena. S druge strane, također su otkrili da su visoke serumske razine IGF-1 i omjer IGF-1/IGFBP-3 povezani s povećanim rizikom smrtnosti od svih uzroka kod žena s rakom dojke.8Sudionici Dugganove studije nisu bili ograničeni statusom HER2, a njihovi rezultati sugeriraju da bi se slična klasifikacija prema BMI mogla primijeniti na širi raspon pacijenata s rakom dojke.
Jasno je da je nešto drugo u igri u visokoj podskupini BMI žena s HER2+ rakom dojke, a moguće i drugim podtipovima raka dojke. Autori nisu ponudili nikakvu teoriju kojom bi objasnili svoje rezultate.
Ako se trebamo osloniti na ovu studiju, za HER2+ pacijente, procjena i razine IGF-1 i BMI je ključna za naše terapijske prijedloge. U pretilih žena s poviješću HER2+ raka dojke poželjne su razine IGF-1 niže od normalnih, ali u žena zdrave tjelesne težine poželjnije bi bile povišene razine IGF-1.
Ovi nalazi mogu utjecati na naše opće preporuke za post. Možemo ponovno razmotriti općenite prehrambene prijedloge koje smo dali za utjecaj na razine IGF-1. Prehrana s visokim udjelom životinjskih bjelančevina povećava razinu IGF-1, dok je prehrana s niskim udjelom životinjskih bjelančevina povezana sa smanjenim IGF-1. Stoga, za HER2+ rak dojke, možda ćemo čak htjeti fino podesiti prehrambene preporuke na temelju BMI i razine IGF-1. Za žene normalne tjelesne težine, prehrana bogata životinjskim proteinima, povezana s povećanim IGF-om, može biti korisna u usporedbi s veganskom prehranom koja smanjuje IGF. Za žene s prekomjernom težinom, obrnuta preporuka može biti prikladna.