Insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1:n rooli HER2-positiivisilla rintasyöpäpotilailla

Tämä artikkeli on osa lokakuun 2020 erikoisnumeroamme. Lataa koko numero tästä.

Suhde

Tong Y, Wu J, Huang O, et ai. IGF-1 oli vuorovaikutuksessa rasvaisuuden kanssa ennusteen ennustamisessa HER2-positiivisilla rintasyöpäpotilailla.Edessä Onk. 2020; 10:550.

Luonnos

Retrospektiivinen tutkimus

Tavoite

Insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) ja aineenvaihdunnan poikkeavuuksien ennustearvon (uusiutuminen ja kuolleisuus) arvioiminen naisilla, joilla on ollut HER2+-rintasyöpä

Osallistuja

Tutkijat analysoivat tietoja 679 kiinalaisesta rintasyöpäpotilaasta, jotka kaikki olivat positiivisia ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2+) suhteen ja joita hoidettiin Ruijinin sairaalassa Shanghaissa, Kiinassa marraskuun 2012 ja kesäkuun 2017 välisenä aikana. 299 naisella oli estrogeenireseptoripositiivisia (ER) kasvaimia ja 380 naisella ER-negatiivisia kasvaimia. Alle 50-vuotiaita naisia ​​oli 244 ja yli 50-vuotiaita 435. Mukana oli 394 postmenopausaalista osallistujaa ja 285 peri-/premenopausaalista osallistujaa. Lähes kaikki naiset olivat aiemmin saaneet kemoterapiaa (n=606). 679 naisesta 209:llä oli metabolinen oireyhtymä (MetS) American Heart Associationin (AHA) ja National Heart, Lung and Blood Instituten (NHLBI) kriteerien mukaan. Ylipaino määriteltiin painoindeksillä (BMI) ≥ 24,0 kg/m²joka on 1 BMI-pisteen tavallista pienempi useimmissa yhdysvaltalaisissa tutkimuksissa.

Kohdeparametrit

Tutkijat laskivat uusiutumisvapaan eloonjäämisen (RFS) leikkauksen päivämäärästä ensimmäiseen toistuvaan tapahtumaan tai kuolemaan mistä tahansa syystä. Mitattuja parametreja olivat BMI, paastoglukoosi, IGF-1, IGF:ää sitova proteiini 3 (IGFBP-3), insuliini, C-peptidi, triglyseridit, kokonaiskolesteroli (TC), korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-C) ja matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL-C). Tiheä lipoproteiinikolesteroli (LDL-C). Tutkijat jakoivat osallistujat kahteen kohorttiin korkeiden tai alhaisten IGF-1-tasojen perusteella.

Koska kasvaimen koko, imusolmukkeiden osallistuminen, histologinen aste, hormonireseptorin tila, proliferaatioindeksi, luontainen HER2-rikastumisalatyyppi ja anti-HER2-hoidon käyttö ovat tunnettuja HER2+-syöpien ennustetekijöitä, tutkijat seurasivat myös näitä parametreja.

Keskeiset oivallukset

Osallistujien keskimääräinen IGF-1-taso oli 160,00 ng/ml, ja tutkijat käyttivät tätä keskipistettä jakoviivana matalan ja korkean IGF-1-tason välillä. Korkea IGF-1 (P<0,001) ja korkea IGFBP-3 (P<0,001) olivat sekä yleisempiä premenopausaalisilla että perimenopausaalisilla naisilla. Keskimääräisen 3 vuoden seurannan jälkeen 52 naisella sairaus uusiutui. IGF-1-tasot eivät liittyneet uusiutumattomaan eloonjäämiseen (RFS,P= 0,620) yhteensä (N = 679).

Kuitenkin, kun BMI otettiin huomioon, RFS-analyysi osoitti selkeän yhteyden IGF-1:n ja RFS:n välillä; BMI ja IGF-1 olivat vuorovaikutuksessa RFS:n ennustamisessa (P=0,009). Ei-lihavilla potilailla korkeat IGF-1-tasot liittyivät ylivoimaiseen 4 vuoden RFS:ään (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % CI 0,27-1,00,P= 0,049) verrattuna ei-lihaviin potilaisiin, joilla on alhainen IGF-1-taso. Sitä vastoin liikalihavilla potilailla korkea IGF-1 liittyi heikentyneeseen 4 vuoden RFS:ään (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % CI 1,00-10,21,P=0,038) verrattuna ylipainoisiin naisiin, joilla on alhainen IGF.

Kaiken kaikkiaan IGF-1/IGFBP-3-suhde oli paljon korkeampi relapsipotilailla kuin potilailla, joilla ei ollut relapsia (45,14 vs. 40,53,P=0,030) BMI:stä riippumatta. Kaiken kaikkiaan uusiutuneilla potilailla oli myös korkeammat C-peptidipitoisuudet (2,24 vs. 2,04,P=0,045).

Jälleen ainoat metaboliset muuttujat, jotka erosivat uusiutuneiden ja ilman sairautta sairastavien välillä, olivat IGF-1/IGFBP-3-suhde ja kiertävän C-peptidin määrä, ellei ryhmiä jaettu BMI:llä. verenpaine (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insuliini (P<0,001), C-peptidi (P=0,001) ja MetS-komponenttien lukumäärä (P= 0,033) erosivat merkittävästi IGF-1:n ilmentymisen suhteen, mutta ei, kun verrattiin toistuvia ja ei-toistuvia ryhmiä.

Tulokset kokonaiseloonjäämisestä ja IGF-tasoista ositettiin myös BMI:n mukaan. Korkea IGF-1 oli suojaava ei-lihavilla potilailla, mutta näytti olevan riskitekijä ylipainoisille. Korkeat IGF-1-tasot liittyivät itsenäisesti parempaan kokonaiseloonjäämiseen (OS) koko kohortissa (HR 0,26, 95 % CI 0,08-0,82,P=0,044) ja ei-lihavassa väestössä (n = 433; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68,P=0,005).

Lihavilla naisilla, joilla on ollut HER2+-rintasyöpä, normaalia alhaisemmat IGF-1-tasot ovat suositeltavia, mutta tervepainoisilla naisilla korkeampi IGF-1-taso voi olla parempi.

Kohdennettu hoito (trastutsumabi [Herceptin]) ei parantanut merkittävästi käyttöjärjestelmää 96,7 %:sta 97,7 %:iin (P=0,149). Parempi 4 vuoden OS havaittiin korkean IGF-1:n ryhmässä kuin alhaisen IGF-1:n ryhmässä (99,2 % vs. 95,8 %.P=0,044). Alaryhmäanalyysi osoitti vaatimattoman mutta merkityksettömän IGF-1:n ja BMI:n vuorovaikutuksen käyttöjärjestelmän ennustamisessa (Pvuorovaikutukselle = 0,054). Korkeat IGF-1-tasot liittyivät ei-lihavien naisten käyttöjärjestelmän paranemiseen (4 vuoden käyttöikä 99,4 % vs. 93,7 %.P=0,005; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68), mutta ei lihavilla naisilla (4 vuoden käyttöikä 98,7 % vs. 98,9 %.P= 0,438; HR 2,51, 95 % CI 0,23–27,63,Pvuorovaikutukselle = 0,054).

Laihoilla potilailla, joilla oli HER2+-sairaus, korkea IGF-1 liittyi merkitsevästi parempaan kokonaiseloonjäämiseen (P=0,020). Potilailla, jotka saivat HER2-kohdennettua hoitoa (trastutsumabi), IGF-1-tasoilla oli vuorovaikutusta liikalihavuuden kanssa; potilailla, joiden BMI on < 24,0 kg/m²jotka saivat adjuvanttihoitoa, niillä, joilla oli korkeampi IGF-1, oli merkittävästi parempi käyttöjärjestelmä kuin niillä, joilla oli alhaisempi IGF-1 (P<0,001).

Käytännön vaikutukset

Tämä on tähän mennessä suurin tutkimus, jossa tarkastellaan IGF-1:n ja HER2+:n rintasyövän välistä suhdetta, ja ensimmäinen, joka raportoi merkittävästä vuorovaikutuksesta IGF-1:n, BMI:n ja tulosten välillä.

Raportoidut johtopäätökset ovat ristiriidassa sen kanssa, mitä monet meistä olisivat ennustaneet ja vaativat huolellista huomiotamme, koska nämä tulokset voivat vaikuttaa interventioihin, joita ehdotamme joillekin HER2+-rintasyöpäpotilaille.

Perustietomme insuliinin kaltaisesta kasvutekijästä on, että se on kriittinen monien ihmiskehon kudosten kasvulle, kehitykselle ja ylläpidolle.¹IGF-1 on erityisen tärkeä vastasyntyneen ja murrosikäisen kasvun aikana, ja se toimii stimuloimalla solujen lisääntymistä ja keskeyttämällä ohjelmoidun solukuoleman.²IGF-1 on erityisen tärkeä rintakudoksen kehityksessä. IGF-1:n sitoutuminen reseptoriinsa (IGF-1R) stimuloi fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3K) ja mitogeenin aktivoiman proteiinikinaasin (MAPK) polkujen aktivaatiota, jotka aiheuttavat solujen lisääntymistä. On kuitenkin olemassa puoli tusinaa IGF:ää sitovaa proteiinia, jotka säätelevät IGF:n biologista hyötyosuutta ja puoliintumisaikaain vivosuurin osa IGF:stä sitoutuu IGFBP-3:een.

IGF-1-signalointi on osallisena 87 %:ssa invasiivisista rintasyövistä.⁴Olemme useiden vuosien ajan luottaneet hypoteesiin, että IGF-1-signalointireitin, insuliinin ja epidermaalisen kasvutekijäreseptoriperheen välillä on vuorovaikutusta. Nykyisen ymmärryksemme ja hypoteesimme perusteella lisääntyneen IGF-signaloinnin pitäisi johtaa rintasyövän etenemiseen ja metastaattiseen invaasioon ja edistää vastustuskykyä hoitoja, kuten kemoterapiaa ja sädehoitoa kohtaan.^4.5Kohonneet insuliinitasot sitoutuvat tiettyihin IGF-1-reseptoreihin rintasyöpäsoluissa ja stimuloivat proliferaatiota.⁶Tästä syystä olemme rohkaisseet naisia, joilla on ollut rintasyöpä, vähentämään liiallista hiilihydraattien kulutusta, koska tämä voi vähentää insuliinin tuotantoa. Tämän ajatuslinjan mukaisesti IGF:n nousun odotetaan johtavan rintasyövän eloonjäämisen vähenemiseen⁷ja lisääntynyt kuolleisuus kaikista syistä HER2+ -potilailla.⁸Ainakin tämä oli aikaisempi perustelumme ja lähestymistapamme.

Tämä tutkimus muuttaa ajattelua ja ehdottaa, että hyöty IGF-1:n alentamisesta ilmenee vain ylipainoisilla naisilla. Tervepainoisilla naisilla korkeammat IGF-1-tasot näyttävät liittyvän mahdolliseen hyötyyn uusiutumista vastaan, ja strategiat IGF-1:n alentamiseksi voivat olla haitallisia, ainakin naisilla, joilla on HER2+-kasvaimet.

Paasto ja paastoa jäljittelevät ruokavaliot laskevat luotettavasti IGF-1-tasoja, ja tätä vaikutusta on käytetty selittämään näiden ruokavalioiden etuja syövän kasvun rajoittamisessa ja eloonjäämisen parantamisessa. Stefanie de Groot ym. raportoivat vuonnaLuontoviestintäAiemmin tänä vuonna kävi ilmi, että satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 131 HER2-negatiivista rintasyöpäpotilasta, jotka noudattivat joko paaston kaltaista ruokavaliota tai säännöllistä ruokavaliota 3 päivän ajan ennen solunsalpaajahoitoa ja sen aikana, näillä potilailla oli todennäköisemmin täydellinen tai osittainen hoitovaste paaston kaltaisen ruokavalion jälkeen, oletettavasti siksi, että he olivat alentaneet IGF-1-tasoaan.⁹

Tämä jättää meille näennäisesti ristiriitaisia ​​tietoja. Paasto, joka alentaa IGF-1:tä, näyttää olevan hyödyllinen rintasyöpäpotilaille yleensä, mutta alhaisemmat IGF-1-tasot liittyvät huonompaan ennusteeseen naisilla, joilla on HER2-positiivinen rintasyöpä – elleivät potilaat ole ylipainoisia ja BMI ≥ 24,0 kg/m², ja sitten alhaisemmat IGF-tasot ovat mahdollinen hyöty. Meidän on muistettava, että tämä oli retrospektiivinen tutkimus, eikä raportoituja assosiaatioita pidä tulkita kausaaliseksi. On huomattava, että tämä ei ole ensimmäinen raportti, jossa IGF-1:n vaikutus erotetaan painoindeksin perusteella naisilla, joilla on ollut rintasyöpä. Vuonna 2013 Catherine Duggan ym. raportoivat, että kohonneet IGF-1-tasot liittyivät noin kaksinkertaiseen rintasyöpäspesifisen kuolleisuuden riskiin osallistujilla, joiden BMI >25 kg/m², mutta ei hoikkailla naisilla. Toisaalta he havaitsivat myös, että seerumin korkeat IGF-1-tasot ja IGF-1/IGFBP-3-suhde liittyivät lisääntyneeseen kuolleisuuden riskiin rintasyöpää sairastavilla naisilla.⁸Dugganin tutkimuksen osallistujia ei rajoittunut HER2-status, ja heidän tulokset viittaavat siihen, että samanlaista BMI-luokitusta voitaisiin soveltaa laajempaan rintasyöpäpotilaiden joukkoon.

On selvää, että jotain muuta on pelissä HER2+-rintasyöpää ja mahdollisesti muita rintasyövän alatyyppejä sairastavien naisten korkean painoindeksin alaryhmässä. Kirjoittajat eivät tarjonneet mitään teoriaa tulosten selittämiseksi.

Jos tähän tutkimukseen on syytä luottaa, HER2+-potilaiden osalta sekä IGF-1-tasojen että BMI:n arviointi on ratkaisevan tärkeää terapeuttisten ehdotusten kannalta. Lihavilla naisilla, joilla on ollut HER2+-rintasyöpä, normaalia alhaisemmat IGF-1-tasot ovat suositeltavia, mutta tervepainoisilla naisilla korkeampi IGF-1-taso voi olla parempi.

Nämä havainnot voivat vaikuttaa yleisiin paastosuosituksiin. Voimme harkita uudelleen yleisiä ruokavaliosuosituksia, joita olemme tehneet IGF-1-tasoihin vaikuttamiseksi. Runsaasti eläinproteiinia sisältävät ruokavaliot lisäävät IGF-1-tasoja, kun taas vähän eläinproteiinia sisältävät ruokavaliot liittyvät IGF-1:n vähenemiseen. Siksi HER2+-rintasyövän osalta saatamme jopa haluta hienosäätää ruokavaliosuosituksia BMI- ja IGF-1-tasojen perusteella. Normaalipainoisille naisille runsaasti eläinproteiinia sisältävä ruokavalio, joka liittyy kohonneeseen IGF:ään, voi olla hyödyllistä verrattuna vegaaniruokavalioon, joka alentaa IGF:ää. Ylipainoisille naisille päinvastainen suositus voi olla sopiva.