Insuliinitaolise kasvufaktori-1 roll HER2-positiivsete rinnavähiga patsientidel

See artikkel on osa meie 2020. aasta oktoobri erinumbrist. Laadige kogu väljaanne alla siit.

Suhe

Tong Y, Wu J, Huang O jt. IGF-1 mõjutas HER2-positiivsete rinnavähiga patsientide prognoosi ennustamisel rasvumist.Eesmine Onk. 2020;10:550.

Mustand

Retrospektiivne uuring

Eesmärk

Insuliinitaolise kasvufaktori 1 (IGF-1) ja metaboolsete kõrvalekallete prognostilise väärtuse (retsidiivide ja suremuse) hindamine naistel, kellel on anamneesis HER2+ rinnavähk

Osaleja

Teadlased analüüsisid andmeid 679 Hiina rinnavähiga patsiendilt, kellel kõigil oli positiivne inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2+), keda raviti 2012. aasta novembrist kuni 2017. aasta juunini Hiinas Shanghais asuvas Ruijini haiglas. 299 naisel olid östrogeeniretseptori (ER) positiivsed kasvajad ja 380 naisel ER-negatiivsed kasvajad. Alla 50-aastaseid naisi oli 244 ja 50-aastast või vanemat 435 naist. Postmenopausis osalejaid oli 394 ja peri-/premenopausis osalejat 285. Peaaegu kõik naised olid varem keemiaravi saanud (n=606). 679 naisest 209-l oli American Heart Associationi (AHA) ja riikliku südame-, kopsu- ja vereinstituudi (NHLBI) kriteeriumide kohaselt metaboolne sündroom (MetS). Ülekaalu määrati kehamassiindeksiga (KMI) ≥ 24,0 kg/m²mis on enamikus USA-s tehtud uuringutes tavapärasest 1 KMI punkti madalam.

Sihtparameetrid

Teadlased arvutasid retsidiivivaba elulemuse (RFS) alates operatsiooni kuupäevast kuni esimese korduva sündmuse või surmani mis tahes põhjusel. Mõõdetud parameetrid olid KMI, tühja kõhuga glükoos, IGF-1, IGF-i siduv valk 3 (IGFBP-3), insuliin, C-peptiid, triglütseriidid, üldkolesterool (TC), kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterool (HDL-C) ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterool (HDL-C). Tihe lipoproteiini kolesterool (LDL-C). Teadlased jagasid osalejad kõrge või madala IGF-1 taseme alusel kahte rühma.

Kuna kasvaja suurus, lümfisõlmede kaasatus, histoloogiline aste, hormooni retseptori staatus, proliferatsiooniindeks, sisemine HER2 rikastamise alatüüp ja HER2-vastase ravi kasutamine on HER2+ vähktõve teadaolevad prognostilised tegurid, jälgisid teadlased ka neid parameetreid.

Peamised arusaamad

Osalejate keskmine IGF-1 tase oli 160,00 ng/ml ja teadlased kasutasid seda keskpunkti eraldusjoonena madala ja kõrge IGF-1 taseme vahel. Kõrge IGF-1 (P<0,001) ja kõrge IGFBP-3 (P<0,001) esines nii premenopausis kui ka perimenopausis naistel sagedamini. Pärast keskmiselt 3-aastast jälgimist koges haigus 52 naisel. IGF-1 taset ei seostatud retsidiivivaba elulemusega (RFS,P=0,620) kokku (N=679).

Kui aga KMI-d arvesse võeti, näitas RFS-analüüs selget seost IGF-1 ja RFS-i vahel; KMI ja IGF-1 interakteerusid RFS-i ennustamisel (P=0,009). Mitterasvunud patsientidel seostati kõrget IGF-1 taset parema 4-aastase RFS-iga (91,1% vs. 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27–1,00,P=0,049) võrreldes madala IGF-1 tasemega mitterasvunud patsientidega. Seevastu rasvunud patsientidel seostati kõrget IGF-1 4-aastase RFS-i kahjustusega (88,3% vs. 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00–10,21,P=0,038) võrreldes madala IGF-iga ülekaaluliste naistega.

Üldiselt oli IGF-1/IGFBP-3 suhe retsidiiviga patsientidel palju suurem kui ägenemiseta patsientidel (45,14 vs 40,53,P=0,030) sõltumata KMI-st. Üldiselt oli retsidiiviga patsientidel kõrgem C-peptiidi tase (2,24 vs. 2,04,P=0,045).

Jällegi, ainsad metaboolsed muutujad, mis erinesid retsidiiviga ja haiguseta patsientide vahel, olid IGF-1 / IGFBP-3 suhe ja ringleva C-peptiidi kogus, välja arvatud juhul, kui rühmad olid jagatud KMI järgi. vererõhk (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insuliin (P<0,001), C-peptiid (P=0,001) ja MetS-i komponentide arv (P= 0,033) erines oluliselt IGF-1 ekspressiooni järgi, kuid mitte korduvate ja mittekorduvate rühmade võrdlemisel.

Üldise elulemuse ja IGF taseme tulemused kihistati ka KMI järgi. Kõrge IGF-1 kaitses mitterasvunud patsiente, kuid näis olevat riskifaktor ülekaaluliste jaoks. Kõrge IGF-1 tase oli sõltumatult seotud parema üldise elulemusega (OS) kogu kohordis (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) ja mitterasvunud populatsioonis (n = 433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).

Rasvunud naistel, kellel on anamneesis HER2+ rinnavähk, eelistatakse normaalsest madalamat IGF-1 taset, kuid terve kehakaaluga naistel võib eelistada kõrgendatud IGF-1 taset.

Ravi sihtraviga (trastuzumab [Herceptin]) ei parandanud operatsioonisüsteemi oluliselt 96,7%-lt 97,7%-le (P=0,149). Kõrge IGF-1 rühmas täheldati paremat 4-aastast OS-i kui madala IGF-1 rühmas (99,2% vs 95,8%.P=0,044). Alarühma analüüs näitas IGF-1 ja KMI tagasihoidlikku, kuid ebaolulist koostoimet operatsioonisüsteemi ennustamisel (Pinteraktsiooni jaoks = 0,054). Kõrget IGF-1 taset seostati mitte-rasvunud naiste operatsioonisüsteemi paranemisega (4-aastane OS 99,4% vs. 93,7%.P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), kuid mitte rasvunud naistel (4-aastane OS 98,7% vs 98,9%).P=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Pinteraktsiooni jaoks = 0,054).

HER2+ haigusega kõhnade patsientide puhul oli kõrge IGF-1 märkimisväärselt seotud parema üldise elulemusega (P=0,020). Patsientidel, kes said HER2-sihtravi (trastuzumab), mõjutas IGF-1 tase ülekaalulisust; patsientidel, kelle KMI on < 24,0 kg/m²kes said adjuvantravi, oli kõrgema IGF-1-ga inimestel oluliselt parem OS kui neil, kellel oli madalam IGF-1.P<0,001).

Praktika tagajärjed

See on seni suurim uuring, mis vaatleb IGF-1 ja HER2+ rinnavähi seost ning esimene, mis teatas olulisest koostoimest IGF-1, BMI ja tulemuste vahel.

Teatatud järeldused on vastuolus sellega, mida paljud meist oleksid ennustanud ja nõuavad meie hoolikat tähelepanu, kuna need tulemused võivad mõjutada sekkumisi, mida soovitame mõnele HER2+ rinnavähiga patsiendile.

Meie põhiarusaam insuliinitaolisest kasvufaktorist on see, et see on kriitilise tähtsusega paljude inimkeha kudede kasvu, arengu ja säilimise jaoks.¹IGF-1 on eriti oluline vastsündinu ja puberteediea kasvu ajal ning toimib rakkude proliferatsiooni stimuleerimise ja programmeeritud rakusurma katkestamise kaudu.²IGF-1 on rinnakoe arengus eriti oluline. IGF-1 seondumine selle retseptoriga (IGF-1R) stimuleerib fosfatidüülinositool-3-kinaasi (PI3K) ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) radade aktiveerimist, mis põhjustavad rakkude proliferatsiooni. Siiski on pool tosinat IGF-i siduvat valku, mis vähendavad IGF-i biosaadavust ja poolväärtusaega.in vivosuurem osa IGF-ist seondub IGFBP-3-ga.

IGF-1 signaaliülekanne on seotud 87% invasiivse rinnavähiga.⁴Oleme mitu aastat tuginenud hüpoteesile, et IGF-1 signaaliraja, insuliini ja epidermise kasvufaktori retseptorite perekonna vahel on koostoime. Arvestades meie praegust arusaama ja hüpoteesi, peaks suurenenud IGF-i signaalimine viima rinnavähi progresseerumiseni ja metastaatilise invasioonini ning soodustama resistentsust selliste ravimeetodite suhtes nagu keemiaravi ja kiiritusravi.^4.5Kõrgenenud insuliinitase seondub teatud rinnavähirakkude IGF-1 retseptoritega ja stimuleerib proliferatsiooni.⁶Sel põhjusel oleme julgustanud naisi, kellel on anamneesis rinnavähk, vähendama liigset süsivesikute tarbimist, kuna see võib vähendada insuliini tootmist. Kooskõlas selle mõtteviisiga võib IGF-i suurenemine põhjustada rinnavähi elulemuse vähenemist⁷ja suurenenud igasugune suremus HER2+ patsientidel.⁸Vähemalt selline oli meie eelnev arutluskäik ja lähenemine.

See uuring muudab seda mõtlemist ja viitab sellele, et IGF-1 alandamisest on kasu ainult ülekaalulistel naistel. Terve kehakaaluga naistel näib, et kõrgem IGF-1 tase on seotud võimaliku kasuga kordumise vastu ning IGF-1 alandamise strateegiad võivad olla ebaproduktiivsed, vähemalt HER2+ kasvajatega naistel.

Paastumine ja paastu matkivad dieedid vähendavad usaldusväärselt IGF-1 taset ning seda efekti on kasutatud nende dieetide eeliste selgitamiseks vähi kasvu piiramisel ja ellujäämise parandamisel. Stefanie de Groot jt teatasid aastalLoodussuhtlusSelle aasta alguses selgus, et randomiseeritud uuringus, milles osales 131 HER2-negatiivse rinnavähiga patsienti, kes järgisid kas paastutaolist dieeti või tavalist dieeti 3 päeva enne keemiaravi ja keemiaravi ajal, oli neil patsientidel pärast paastutaolist dieeti suurem tõenäosus täielik või osaline ravivastus, arvatavasti seetõttu, et neil oli IGF-1 tase langenud.⁹

See jätab meile näiliselt vastuolulised andmed. Paastumine, mis alandab IGF-1, näib olevat kasulik üldiselt rinnavähiga patsientidele, kuid madalamat IGF-1 taset seostatakse HER2-positiivse rinnavähiga naistel halvema prognoosiga – välja arvatud juhul, kui patsiendid on ülekaalulised ja kelle KMI on ≥ 24,0 kg/m², ja siis on IGF-i taseme langus võimalik kasu. Peame meeles pidama, et see oli retrospektiivne uuring ja teatatud seoseid ei tohiks tõlgendada põhjuslikena. Peaksime märkima, et see ei ole esimene aruanne, mis eristab KMI alusel IGF-1 toimet naistel, kellel on anamneesis rinnavähk. 2013. aastal teatasid Catherine Duggan jt, et kõrgenenud IGF-1 tase oli seotud ligikaudu 2 korda suurema rinnavähispetsiifilise suremuse riskiga osalejatel, kelle kehamassiindeks on üle 25 kg/m.², kuid mitte saledatel naistel. Teisest küljest leidsid nad ka, et kõrge seerumi IGF-1 tase ja IGF-1/IGFBP-3 suhe olid seotud rinnavähiga naiste suurenenud igasuguse suremuse riskiga.⁸Duggani uuringus osalejaid ei piiranud HER2 staatus ja nende tulemused viitavad sellele, et samasugune klassifikatsioon BMI järgi võiks kehtida laiema hulga rinnavähiga patsientide puhul.

On selge, et HER2+ rinnavähi ja võib-olla ka teiste rinnavähi alatüüpidega naiste kõrge BMI alarühmas on mängus midagi muud. Autorid ei pakkunud oma tulemuste selgitamiseks ühtegi teooriat.

Kui sellele uuringule tugineda, on HER2+ patsientide puhul nii IGF-1 taseme kui ka KMI hindamine meie terapeutiliste soovituste jaoks kriitilise tähtsusega. Rasvunud naistel, kellel on anamneesis HER2+ rinnavähk, eelistatakse normaalsest madalamat IGF-1 taset, kuid terve kehakaaluga naistel võib eelistada kõrgendatud IGF-1 taset.

Need leiud võivad mõjutada meie üldisi paastusoovitusi. Saame uuesti läbi vaadata üldised toitumissoovitused, mille oleme teinud IGF-1 taseme mõjutamiseks. Kõrge loomse valgu sisaldusega dieedid suurendavad IGF-1 taset, samas kui madala loomse valgu sisaldusega dieedid on seotud IGF-1 vähenemisega. Seetõttu võime HER2+ rinnavähi puhul isegi täpsustada toitumissoovitusi, mis põhinevad KMI ja IGF-1 tasemetel. Normaalse kehakaaluga naistele võib kõrge loomse valgusisaldusega dieet, mis on seotud suurenenud IGF-iga, olla kasulik võrreldes vegantoiduga, mis vähendab IGF-i. Ülekaalulistele naistele võib sobida vastupidine soovitus.