Suche
Mein Konto
Αυτό το άρθρο είναι μέρος του ειδικού μας τεύχους Οκτωβρίου 2020. Κατεβάστε το πλήρες τεύχος εδώ.
Σχέση
Tong Y, Wu J, Huang O, et αϊ. Ο IGF-1 αλληλεπιδρά με την παχυσαρκία στην πρόβλεψη της πρόγνωσης σε ασθενείς με καρκίνο μαστού θετικούς για HER2.Μπροστινό Onk. 2020; 10:550.
Προσχέδιο
Αναδρομική μελέτη
Σκοπός
Για την αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας (υποτροπή και θνησιμότητα) του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) και των μεταβολικών ανωμαλιών σε γυναίκες με ιστορικό καρκίνου μαστού HER2+
Συμμέτοχος
Οι ερευνητές ανέλυσαν δεδομένα από 679 Κινέζες ασθενείς με καρκίνο του μαστού, όλοι θετικοί στον υποδοχέα ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 (HER2+), οι οποίοι νοσηλεύτηκαν στο νοσοκομείο Ruijin στη Σαγκάη της Κίνας, μεταξύ Νοεμβρίου 2012 και Ιουνίου 2017. Υπήρχαν 299 γυναίκες των οποίων οι όγκοι ήταν θετικοί στον υποδοχέα οιστρογόνου (ER) και είχαν 380 όγκους. Υπήρχαν 244 γυναίκες κάτω των 50 ετών και 435 γυναίκες ηλικίας 50 ετών και άνω. Υπήρχαν 394 μετεμμηνοπαυσιακές συμμετέχουσες και 285 περι-/προεμμηνοπαυσιακές συμμετέχουσες. Σχεδόν όλες οι γυναίκες είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία (n=606). Από τις 679 γυναίκες, οι 209 είχαν μεταβολικό σύνδρομο (MetS) σύμφωνα με τα κριτήρια της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (AHA) και του Εθνικού Ινστιτούτου Καρδιάς, Πνεύμονα και Αίματος (NHLBI). Το υπερβολικό βάρος ορίστηκε με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) ≥ 24,0 kg/m2που είναι 1 βαθμός ΔΜΣ χαμηλότερο από το συνηθισμένο στις περισσότερες μελέτες στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Παράμετροι στόχου
Οι ερευνητές υπολόγισαν την επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS) από την ημερομηνία της επέμβασης έως το πρώτο υποτροπιάζον συμβάν ή θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. Οι παράμετροι που μετρήθηκαν περιελάμβαναν ΔΜΣ, γλυκόζη νηστείας, IGF-1, πρωτεΐνη δέσμευσης IGF 3 (IGFBP-3), ινσουλίνη, C-πεπτίδιο, τριγλυκερίδια, ολική χοληστερόλη (TC), λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής πυκνότητας (HDL-C) και λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (HDL-Clester). Πυκνή λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη (LDL-C). Οι ερευνητές χώρισαν τους συμμετέχοντες σε 2 κοόρτες με βάση τα υψηλά ή χαμηλά επίπεδα IGF-1.
Επειδή το μέγεθος του όγκου, η συμμετοχή των λεμφαδένων, ο ιστολογικός βαθμός, η κατάσταση του ορμονικού υποδοχέα, ο δείκτης πολλαπλασιασμού, ο ενδογενής υποτύπος εμπλουτισμού HER2 και η χρήση θεραπείας anti-HER2 είναι γνωστοί προγνωστικοί παράγοντες για τους καρκίνους HER2+, οι ερευνητές παρακολούθησαν επίσης αυτές τις παραμέτρους.
Βασικές γνώσεις
Το μέσο επίπεδο IGF-1 των συμμετεχόντων ήταν 160,00 ng/ml και οι ερευνητές χρησιμοποίησαν αυτό το μέσο ως διαχωριστική γραμμή μεταξύ χαμηλών και υψηλών επιπέδων IGF-1. Υψηλό IGF-1 (Π<0,001) και υψηλό IGFBP-3 (Π<0,001) ήταν και οι δύο πιο συχνές σε προεμμηνοπαυσιακές και περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μετά από διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, 52 γυναίκες παρουσίασαν υποτροπή της νόσου. Τα επίπεδα IGF-1 δεν συσχετίστηκαν με επιβίωση χωρίς υποτροπές (RFS,Π=0,620) συνολικά (Ν=679).
Ωστόσο, όταν λήφθηκε υπόψη ο ΔΜΣ, η ανάλυση RFS έδειξε μια σαφή συσχέτιση μεταξύ IGF-1 και RFS. Ο ΔΜΣ και ο IGF-1 αλληλεπιδρούν στην πρόβλεψη RFS (Π=0,009). Σε μη παχύσαρκους ασθενείς, τα υψηλά επίπεδα IGF-1 συσχετίστηκαν με ανώτερο RFS 4 ετών (91,1% έναντι 85,0%, HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,Π=0,049) σε σύγκριση με μη παχύσαρκους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα IGF-1. Αντίθετα, σε παχύσαρκους ασθενείς, ο υψηλός IGF-1 συσχετίστηκε με εξασθενημένο RFS 4 ετών (88,3% έναντι 95,7%, HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,Π=0,038) σε σύγκριση με υπέρβαρες γυναίκες με χαμηλό IGF.
Συνολικά, η αναλογία IGF-1/IGFBP-3 ήταν πολύ υψηλότερη στους ασθενείς με υποτροπή από ό,τι στους ασθενείς χωρίς υποτροπή (45,14 έναντι 40,53,Π=0,030) ανεξαρτήτως ΔΜΣ. Συνολικά, οι ασθενείς με υποτροπή είχαν επίσης υψηλότερα επίπεδα πεπτιδίου C (2,24 έναντι 2,04,Π=0,045).
Και πάλι, οι μόνες μεταβολικές μεταβλητές που διέφεραν μεταξύ εκείνων με υποτροπή και εκείνων χωρίς νόσο ήταν η αναλογία IGF-1/IGFBP-3 και η ποσότητα του κυκλοφορούντος πεπτιδίου C, εκτός εάν οι ομάδες διαιρέθηκαν κατά ΔΜΣ. αρτηριακή πίεση (Π<0,001), IGFBP-3 (Π<0,001), ινσουλίνη (Π<0,001), C-πεπτίδιο (Π=0,001) και ο αριθμός των συστατικών MetS (Π= 0,033) διέφερε σημαντικά ως προς την έκφραση του IGF-1, αλλά όχι όταν συγκρίνονται οι υποτροπιάζουσες και οι μη επαναλαμβανόμενες ομάδες.
Τα αποτελέσματα για τη συνολική επιβίωση και τα επίπεδα IGF στρωματοποιήθηκαν επίσης κατά ΔΜΣ. Ο υψηλός IGF-1 ήταν προστατευτικός σε μη παχύσαρκους ασθενείς, αλλά φάνηκε να αποτελεί παράγοντα κινδύνου για όσους ήταν υπέρβαροι. Τα υψηλά επίπεδα IGF-1 συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με καλύτερη συνολική επιβίωση (OS) σε ολόκληρη την κοόρτη (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,Π=0,044) και στον μη παχύσαρκο πληθυσμό (n=433, HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,Π=0,005).
Σε παχύσαρκες γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού HER2+, προτιμώνται τα χαμηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα IGF-1, αλλά σε γυναίκες υγιούς βάρους, μπορεί να προτιμώνται τα αυξημένα επίπεδα IGF-1.
Η θεραπεία με «στοχευμένη θεραπεία» (trastuzumab [Herceptin]) δεν βελτίωσε σημαντικά το OS από 96,7% σε 97,7% (Π=0,149). Καλύτερο OS 4 ετών παρατηρήθηκε στην ομάδα με υψηλό IGF-1 παρά στην ομάδα με χαμηλό IGF-1 (99,2% έναντι 95,8%,Π=0,044). Η ανάλυση υποομάδας έδειξε μια μέτρια αλλά ασήμαντη αλληλεπίδραση του IGF-1 και του ΔΜΣ στην πρόβλεψη του OS (Πγια αλληλεπίδραση=0,054). Τα υψηλά επίπεδα IGF-1 συσχετίστηκαν με βελτιωμένο OS σε μη παχύσαρκες γυναίκες (4 ετών OS 99,4% έναντι 93,7%,Π=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), αλλά όχι σε παχύσαρκες γυναίκες (ΣΥ 4 ετών 98,7% έναντι 98,9%,Π=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Πγια αλληλεπίδραση=0,054).
Σε αδύνατους ασθενείς με νόσο HER2+, ο υψηλός IGF-1 συσχετίστηκε σημαντικά με καλύτερη συνολική επιβίωση (Π=0,020). Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία στοχευμένη στο HER2 (trastuzumab), τα επίπεδα IGF-1 αλληλεπιδρούν με την παχυσαρκία. σε ασθενείς με ΔΜΣ < 24,0 kg/m2που έλαβαν επικουρική θεραπεία, εκείνοι με υψηλότερο IGF-1 είχαν σημαντικά καλύτερο OS από εκείνους με χαμηλότερο IGF-1 (Π<0,001).
Συνέπειες της πρακτικής
Αυτή είναι η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη που εξετάζει τη σχέση μεταξύ του καρκίνου του μαστού IGF-1 και HER2+ και η πρώτη που αναφέρει μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του IGF-1, του ΔΜΣ και των αποτελεσμάτων.
Τα αναφερόμενα συμπεράσματα είναι αντίθετα με αυτά που πολλοί από εμάς θα είχαν προβλέψει και απαιτούν την προσεκτική μας προσοχή, επειδή αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να επηρεάσουν τις παρεμβάσεις που προτείνουμε σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο του μαστού HER2+.
Η βασική μας κατανόηση του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη είναι ότι είναι κρίσιμος για την ανάπτυξη, την ανάπτυξη και τη συντήρηση πολλών ιστών στο ανθρώπινο σώμα.1Ο IGF-1 είναι ιδιαίτερα σημαντικός κατά τη διάρκεια της νεογνικής και εφηβικής ανάπτυξης και λειτουργεί διεγείροντας τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και διακόπτοντας τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.2Ο IGF-1 έχει ιδιαίτερη σημασία στην ανάπτυξη του ιστού του μαστού. Η δέσμευση του IGF-1 στον υποδοχέα του (IGF-1R) διεγείρει την ενεργοποίηση των μονοπατιών της 3-κινάσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K) και της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεϊνικής κινάσης (MAPK), που προκαλούν πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ωστόσο, υπάρχουν μισή ντουζίνα πρωτεΐνες που δεσμεύουν τον IGF που μετριάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τον χρόνο ημιζωής του IGFin vivoη πλειονότητα του IGF συνδέεται με την IGFBP-3.
Η σηματοδότηση IGF-1 εμπλέκεται στο 87% των διηθητικών καρκίνων του μαστού.4Για αρκετά χρόνια βασιζόμαστε σε μια υπόθεση ότι υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ της οδού σηματοδότησης IGF-1, της ινσουλίνης και της οικογένειας των υποδοχέων του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα. Δεδομένης της τρέχουσας κατανόησης και της υπόθεσής μας, η αυξημένη σηματοδότηση IGF θα πρέπει να οδηγήσει σε εξέλιξη του καρκίνου του μαστού και μεταστατική εισβολή και να προάγει την αντίσταση σε θεραπείες όπως η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία.4.5Τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης συνδέονται με ορισμένους υποδοχείς IGF-1 στα καρκινικά κύτταρα του μαστού και διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό.6Για αυτόν τον λόγο, ενθαρρύνουμε τις γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού να μειώσουν την υπερβολική κατανάλωση υδατανθράκων, καθώς αυτό μπορεί να μειώσει την παραγωγή ινσουλίνης. Σύμφωνα με αυτή τη γραμμή σκέψης, μια αύξηση του IGF αναμένεται να οδηγήσει σε μείωση της επιβίωσης από καρκίνο του μαστού7και αυξημένη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε ασθενείς με HER2+.8Τουλάχιστον αυτός ήταν ο προηγούμενος συλλογισμός και η προσέγγισή μας.
Αυτή η μελέτη αλλάζει αυτή τη σκέψη και υποδηλώνει ότι το όφελος από τη μείωση του IGF-1 εμφανίζεται μόνο σε υπέρβαρες γυναίκες. Σε γυναίκες υγιούς βάρους, τα υψηλότερα επίπεδα IGF-1 φαίνεται να σχετίζονται με πιθανό όφελος έναντι της υποτροπής και οι στρατηγικές για μείωση του IGF-1 μπορεί να είναι αντιπαραγωγικές, τουλάχιστον σε γυναίκες με όγκους HER2+.
Οι δίαιτες νηστείας και που μιμούνται τη νηστεία μειώνουν αξιόπιστα τα επίπεδα IGF-1 και αυτό το αποτέλεσμα έχει χρησιμοποιηθεί για να εξηγήσει τα οφέλη αυτών των δίαιτων στον περιορισμό της ανάπτυξης καρκίνου και στη βελτίωση της επιβίωσης. Οι Stefanie de Groot et al ανέφεραν στοΕπικοινωνία με τη φύσηΝωρίτερα αυτό το έτος, προέκυψε ότι σε μια τυχαιοποιημένη δοκιμή 131 ασθενών με καρκίνο του μαστού με αρνητικό HER2 που ακολούθησαν είτε μια δίαιτα νηστείας είτε την κανονική τους δίαιτα για 3 ημέρες πριν και κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας, αυτοί οι ασθενείς ήταν πιο πιθανό να έχουν πλήρη ή μερική ανταπόκριση στη θεραπεία μετά τη δίαιτα νηστείας, πιθανώς επειδή είχαν μειώσει τα επίπεδα IGF-1.9
Αυτό μας αφήνει με φαινομενικά αντιφατικά δεδομένα. Η νηστεία, η οποία μειώνει τον IGF-1, φαίνεται να είναι χρήσιμη για ασθενείς με καρκίνο του μαστού γενικά, αλλά τα χαμηλότερα επίπεδα IGF-1 σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση σε γυναίκες με θετικό HER2 καρκίνο του μαστού - εκτός εάν οι ασθενείς είναι υπέρβαροι και έχουν ΔΜΣ ≥ 24,0 kg/m2, και στη συνέχεια χαμηλότερα επίπεδα IGF είναι ένα πιθανό όφελος. Πρέπει να θυμόμαστε ότι αυτή ήταν μια αναδρομική μελέτη και οι αναφερόμενες συσχετίσεις δεν πρέπει να ερμηνεύονται ως αιτιολογικές. Θα πρέπει να σημειώσουμε ότι αυτή δεν είναι η πρώτη αναφορά που διαφοροποιεί την επίδραση του IGF-1 σε γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού με βάση τον ΔΜΣ. Το 2013, η Catherine Duggan et al ανέφερε ότι τα αυξημένα επίπεδα IGF-1 συσχετίστηκαν με περίπου 2 φορές υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας λόγω καρκίνου του μαστού σε συμμετέχοντες με ΔΜΣ >25 kg/m2, αλλά όχι σε αδύνατες γυναίκες. Από την άλλη πλευρά, διαπίστωσαν επίσης ότι τα υψηλά επίπεδα IGF-1 στον ορό και η αναλογία IGF-1/IGFBP-3 συσχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από όλες τις αιτίες σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού.8Οι συμμετέχοντες στη μελέτη του Duggan δεν περιορίζονταν από την κατάσταση HER2 και τα αποτελέσματά τους υποδηλώνουν ότι μια παρόμοια ταξινόμηση κατά ΔΜΣ θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε ένα ευρύτερο φάσμα ασθενών με καρκίνο του μαστού.
Σαφώς κάτι άλλο παίζει στην υποομάδα του υψηλού ΔΜΣ των γυναικών με καρκίνο του μαστού HER2+, και πιθανώς με άλλους υποτύπους καρκίνου του μαστού. Οι συγγραφείς δεν πρόσφεραν καμία θεωρία για να εξηγήσουν τα αποτελέσματά τους.
Εάν πρόκειται να βασιστεί κανείς σε αυτή τη μελέτη, για τους ασθενείς με HER2+, η αξιολόγηση τόσο των επιπέδων IGF-1 όσο και του ΔΜΣ είναι κρίσιμη για τις θεραπευτικές μας προτάσεις. Σε παχύσαρκες γυναίκες με ιστορικό καρκίνου του μαστού HER2+, προτιμώνται τα χαμηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα IGF-1, αλλά σε γυναίκες υγιούς βάρους, μπορεί να προτιμώνται τα αυξημένα επίπεδα IGF-1.
Αυτά τα ευρήματα μπορεί να επηρεάσουν τις γενικές μας συστάσεις νηστείας. Μπορούμε να επανεξετάσουμε τις γενικές διατροφικές προτάσεις που έχουμε κάνει για τον επηρεασμό των επιπέδων IGF-1. Οι δίαιτες με υψηλή περιεκτικότητα σε ζωική πρωτεΐνη αυξάνουν τα επίπεδα του IGF-1, ενώ οι δίαιτες χαμηλές σε ζωική πρωτεΐνη συνδέονται με μειωμένο IGF-1. Επομένως, για τον καρκίνο του μαστού HER2+, ίσως θέλουμε ακόμη και να προσαρμόσουμε τις διατροφικές συστάσεις με βάση τα επίπεδα ΔΜΣ και IGF-1. Για τις γυναίκες με κανονικό βάρος, μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε ζωικές πρωτεΐνες, που σχετίζεται με αυξημένο IGF, μπορεί να είναι ωφέλιμη σε σύγκριση με μια δίαιτα vegan που μειώνει τον IGF. Για υπέρβαρες γυναίκες, η αντίστροφη σύσταση μπορεί να είναι κατάλληλη.