Rolle af insulinlignende vækstfaktor-1 hos HER2-positive brystkræftpatienter

Denne artikel er en del af vores særlige oktober 2020-udgave. Download hele nummeret her.

Relation

Tong Y, Wu J, Huang O, et al. IGF-1 interagerede med fedt i prognoseforudsigelse hos HER2-positive brystkræftpatienter.Front Onk. 2020; 10:550.

Udkast

Retrospektiv undersøgelse

Objektiv

At evaluere den prognostiske værdi (tilbagefald og dødelighed) af insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1) og metaboliske abnormiteter hos kvinder med en historie med HER2+ brystkræft

Deltager

Forskere analyserede data fra 679 kinesiske brystkræftpatienter, alle positive for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2+), som blev behandlet på Ruijin Hospital i Shanghai, Kina, mellem november 2012 og juni 2017. Der var 299 kvinder, hvis tumorer var østrogenreceptor (ER) positive og 380, der havde ERn. Der var 244 kvinder under 50 år og 435 kvinder 50 år eller ældre. Der var 394 postmenopausale deltagere og 285 peri-/præmenopausale deltagere. Næsten alle kvinder havde tidligere modtaget kemoterapi (n=606). Af de 679 kvinder havde 209 metabolisk syndrom (MetS) ifølge American Heart Association (AHA) og National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) kriterier. Overvægt blev defineret ved et body mass index (BMI) ≥ 24,0 kg/m²hvilket er 1 BMI-point lavere end normalt i de fleste undersøgelser i USA.

Målparametre

Forskere beregnede recidivfri overlevelse (RFS) fra operationsdatoen til den første tilbagevendende hændelse eller død af enhver årsag. De målte parametre inkluderede BMI, fastende glukose, IGF-1, IGF-bindende protein 3 (IGFBP-3), insulin, C-peptid, triglycerider, total kolesterol (TC), high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C) og Low-density lipoprotein kolesterol (HDL-C). Tæt lipoprotein kolesterol (LDL-C). Forskere inddelte deltagerne i 2 kohorter baseret på høje eller lave IGF-1 niveauer.

Fordi tumorstørrelse, lymfeknudeinvolvering, histologisk grad, hormonreceptorstatus, proliferationsindeks, iboende HER2-berigelsessubtype og brug af anti-HER2-terapi er kendte prognostiske faktorer for HER2+-kræft, sporede forskerne også disse parametre.

Nøgleindsigter

Deltagernes gennemsnitlige IGF-1-niveau var 160,00 ng/ml, og forskerne brugte dette midtpunkt som en skillelinje mellem lave og høje IGF-1-niveauer. Høj IGF-1 (P<0,001) og høj IGFBP-3 (P<0,001) var både mere almindelige hos præmenopausale og perimenopausale kvinder. Efter en median opfølgning på 3 år oplevede 52 kvinder sygdomsgentagelse. IGF-1-niveauer var ikke forbundet med gentagelsesfri overlevelse (RFS,P=0,620) i alt (N=679).

Men når BMI blev taget i betragtning, viste RFS-analyse en klar sammenhæng mellem IGF-1 og RFS; BMI og IGF-1 interagerede med at forudsige RFS (P= 0,009). Hos ikke-overvægtige patienter var høje IGF-1-niveauer forbundet med overlegen 4-årig RFS (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % CI 0,27-1,00,P=0,049) sammenlignet med ikke-overvægtige patienter med lave IGF-1 niveauer. I modsætning hertil var høj IGF-1 hos overvægtige patienter forbundet med nedsat 4-årig RFS (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95 % CI 1,00-10,21,P=0,038) sammenlignet med overvægtige kvinder med lav IGF.

Samlet set var IGF-1/IGFBP-3-forholdet meget højere hos patienter med tilbagefald end hos patienter uden tilbagefald (45,14 vs. 40,53,P=0,030) uanset BMI. Samlet set havde recidiverende patienter også højere C-peptidniveauer (2,24 vs. 2,04,P= 0,045).

Igen var de eneste metaboliske variabler, der adskilte sig mellem dem med tilbagefald og dem uden sygdom, IGF-1/IGFBP-3-forholdet og mængden af ​​cirkulerende C-peptid, medmindre grupperne blev opdelt efter BMI. blodtryk (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), insulin (P<0,001), C-peptid (P=0,001) og antallet af MetS-komponenter (P= 0,033) adskilte sig signifikant ved IGF-1-ekspression, men ikke ved sammenligning af de tilbagevendende og ikke-tilbagevendende grupper.

Resultater for samlet overlevelse og IGF-niveauer blev også stratificeret efter BMI. Høj IGF-1 var beskyttende hos ikke-fede patienter, men så ud til at være en risikofaktor for dem, der var overvægtige. Høje IGF-1-niveauer var uafhængigt forbundet med bedre samlet overlevelse (OS) i hele kohorten (HR 0,26, 95 % CI 0,08-0,82,P=0,044) og i den ikke-overvægtige befolkning (n=433; HR 0,15, 95 % CI 0,03-0,68,P= 0,005).

Hos overvægtige kvinder med en historie med HER2+ brystkræft foretrækkes lavere end normale IGF-1-niveauer, men hos kvinder med sund vægt kan forhøjede IGF-1-niveauer foretrækkes.

Behandling med "målrettet terapi" (trastuzumab [Herceptin]) forbedrede ikke OS signifikant fra 96,7 % til 97,7 % (P= 0,149). Bedre 4-års OS blev observeret i gruppen med høj IGF-1 end i gruppen med lav IGF-1 (99,2 % vs. 95,8 %,P= 0,044). Undergruppeanalyse viste en beskeden, men ubetydelig interaktion mellem IGF-1 og BMI ved forudsigelse af OS (Pfor interaktion=0,054). Høje IGF-1-niveauer var forbundet med forbedret OS hos ikke-overvægtige kvinder (4-årig OS 99,4 % vs. 93,7 %,P=0,005; HR 0,15, 95 % CI 0,03–0,68), men ikke hos overvægtige kvinder (4-årig OS 98,7 % vs. 98,9 %,P= 0,438; HR 2,51, 95 % CI 0,23-27,63,Pfor interaktion=0,054).

Hos magre patienter med HER2+ sygdom var høj IGF-1 signifikant forbundet med bedre samlet overlevelse (P= 0,020). Hos patienter, der fik HER2-målrettet behandling (trastuzumab), interagerede IGF-1-niveauer med fedme; hos patienter med et BMI < 24,0 kg/m²som modtog adjuverende terapi, havde dem med højere IGF-1 signifikant bedre OS end dem med lavere IGF-1 (P<0,001).

Praksis implikationer

Dette er den største undersøgelse til dato, der ser på forholdet mellem IGF-1 og HER2+ brystkræft og den første, der rapporterede en signifikant interaktion mellem IGF-1, BMI og resultater.

De rapporterede konklusioner er i modstrid med, hvad mange af os ville have forudsagt og kræver vores omhyggelige opmærksomhed, fordi disse resultater kan påvirke de indgreb, vi foreslår nogle HER2+ brystkræftpatienter.

Vores grundlæggende forståelse af insulinlignende vækstfaktor er, at den er afgørende for vækst, udvikling og vedligeholdelse af mange væv i den menneskelige krop.¹IGF-1 er særlig vigtig under neonatal og pubertetsvækst og virker ved at stimulere celleproliferation og afbryde programmeret celledød.²IGF-1 er af særlig betydning i udviklingen af ​​brystvæv. Bindingen af ​​IGF-1 til dets receptor (IGF-1R) stimulerer aktiveringen af ​​phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) og mitogenaktiveret proteinkinase (MAPK), som forårsager celleproliferation. Der er dog et halvt dusin IGF-bindende proteiner, der modererer biotilgængeligheden og halveringstiden af ​​IGFin vivostørstedelen af ​​IGF binder til IGFBP-3.

IGF-1-signalering er involveret i 87 % af invasive brystkræfttilfælde.⁴I flere år har vi stolet på en hypotese om, at der er en interaktion mellem IGF-1-signalvejen, insulin og den epidermale vækstfaktor-receptorfamilie. I betragtning af vores nuværende forståelse og hypotese bør øget IGF-signalering føre til brystkræftprogression og metastatisk invasion og fremme resistens over for terapier såsom kemoterapi og strålebehandling.^4.5Forhøjede insulinniveauer binder til visse IGF-1-receptorer på brystkræftceller og stimulerer proliferation.⁶Af denne grund har vi opfordret kvinder med en historie med brystkræft til at reducere overdreven kulhydratforbrug, da dette kan reducere insulinproduktionen. I overensstemmelse med denne tankegang forventes en stigning i IGF at resultere i et fald i brystkræftoverlevelse⁷og øget dødelighed af alle årsager hos HER2+ patienter.⁸Det var i hvert fald vores tidligere begrundelse og tilgang.

Denne undersøgelse ændrer den tankegang og antyder, at fordelen ved at sænke IGF-1 kun forekommer hos overvægtige kvinder. Hos kvinder med sund vægt ser højere IGF-1-niveauer ud til at være forbundet med en mulig fordel mod recidiv, og strategier til at sænke IGF-1 kan være kontraproduktive, i det mindste hos kvinder med HER2+-tumorer.

Faste- og faste-lignende diæter reducerer pålideligt IGF-1-niveauer, og denne effekt er blevet brugt til at forklare fordelene ved disse diæter til at begrænse kræftvækst og forbedre overlevelse. Stefanie de Groot et al rapporterede iNaturkommunikationTidligere i år kom det frem, at i et randomiseret forsøg med 131 HER2-negative brystkræftpatienter, som fulgte enten en faste-lignende diæt eller deres almindelige diæt i 3 dage før og under kemoterapi, var disse patienter mere tilbøjelige til at have en fuldstændig eller delvis respons på behandlingen efter den faste-lignende diæt, formentlig fordi de havde sænket deres IGF-1-niveauer.⁹

Dette efterlader os med tilsyneladende modstridende data. Faste, som sænker IGF-1, ser ud til at være nyttigt for brystkræftpatienter generelt, men lavere IGF-1-niveauer er forbundet med en dårligere prognose hos kvinder med HER2-positiv brystkræft - medmindre patienterne er overvægtige og har et BMI ≥ 24,0 kg/m2², og så er lavere IGF-niveauer en mulig fordel. Vi skal huske, at dette var en retrospektiv undersøgelse, og de rapporterede sammenhænge skal ikke tolkes som kausale. Vi bør bemærke, at dette ikke er den første rapport, der differentierer effekten af ​​IGF-1 hos kvinder med en historie med brystkræft baseret på BMI. I 2013 rapporterede Catherine Duggan et al, at forhøjede IGF-1-niveauer var forbundet med en ca. 2 gange højere risiko for brystkræft-specifik dødelighed hos deltagere med et BMI >25 kg/m², men ikke hos slanke kvinder. På den anden side fandt de også, at høje serum-IGF-1-niveauer og IGF-1/IGFBP-3-forhold var forbundet med en øget risiko for dødelighed af alle årsager hos kvinder med brystkræft.⁸Duggans undersøgelsesdeltagere var ikke begrænset af HER2-status, og deres resultater tyder på, at en lignende klassificering efter BMI kunne gælde for en bredere vifte af brystkræftpatienter.

Der er tydeligvis noget andet på spil i den høje BMI-undergruppe af kvinder med HER2+ brystkræft og muligvis andre undertyper af brystkræft. Forfatterne tilbød ingen teori til at forklare deres resultater.

Hvis man skal stole på denne undersøgelse for HER2+-patienter, er vurdering af både IGF-1-niveauer og BMI afgørende for vores terapeutiske forslag. Hos overvægtige kvinder med en historie med HER2+ brystkræft foretrækkes lavere end normale IGF-1-niveauer, men hos kvinder med sund vægt kan forhøjede IGF-1-niveauer foretrækkes.

Disse resultater kan påvirke vores generelle fasteanbefalinger. Vi kan genoverveje de generelle kostforslag, vi har lavet til at påvirke IGF-1-niveauerne. Diæter med højt indhold af animalsk protein øger IGF-1-niveauet, mens diæter med lavt indhold af animalsk protein er forbundet med nedsat IGF-1. Derfor, for HER2+ brystkræft, vil vi måske endda finjustere kostanbefalinger baseret på BMI og IGF-1 niveauer. For normalvægtige kvinder kan en kost med højt indhold af animalsk protein, forbundet med øget IGF, være fordelagtig sammenlignet med en vegansk kost, der sænker IGF. For overvægtige kvinder kan den omvendte anbefaling være passende.