Role inzulinu podobného růstového faktoru-1 u HER2-pozitivních pacientek s rakovinou prsu

Tento článek je součástí našeho speciálního vydání z října 2020. Celé vydání si stáhněte zde.

Vztah

Tong Y, Wu J, Huang O a kol. IGF-1 interagoval s adipozitou v predikci prognózy u HER2-pozitivních pacientek s rakovinou prsu.Přední Onk. 2020;10:550.

Návrh

Retrospektivní studie

Objektivní

Zhodnotit prognostickou hodnotu (recidivu a mortalitu) inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) a metabolických abnormalit u žen s anamnézou HER2+ karcinomu prsu

Účastník

Výzkumníci analyzovali data od 679 čínských pacientek s rakovinou prsu, všechny pozitivní na lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2+), které byly léčeny v nemocnici Ruijin v Šanghaji v Číně mezi listopadem 2012 a červnem 2017. Bylo 299 žen, jejichž nádory byly pozitivní na estrogenový receptor (ER) a 380 mělo ER-negativní nádory. Z toho bylo 244 žen do 50 let a 435 žen nad 50 let. Bylo 394 postmenopauzálních účastnic a 285 peri-/premenopauzálních účastnic. Téměř všechny ženy již dříve podstoupily chemoterapii (n=606). Z 679 žen mělo 209 metabolický syndrom (MetS) podle kritérií American Heart Association (AHA) a National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Nadváha byla definována indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 24,0 kg/m²což je ve většině studií ve Spojených státech o 1 bod BMI nižší, než je obvyklé.

Cílové parametry

Výzkumníci vypočítali přežití bez recidivy (RFS) od data operace do první opakované příhody nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Měřené parametry zahrnovaly BMI, glukózu nalačno, IGF-1, IGF vázající protein 3 (IGFBP-3), inzulín, C-peptid, triglyceridy, celkový cholesterol (TC), cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (HDL-C). Hustý lipoproteinový cholesterol (LDL-C). Výzkumníci rozdělili účastníky do 2 kohort na základě vysokých nebo nízkých hladin IGF-1.

Protože velikost nádoru, postižení lymfatických uzlin, histologický stupeň, stav hormonálních receptorů, index proliferace, vnitřní subtyp obohacení HER2 a použití anti-HER2 terapie jsou známé prognostické faktory pro HER2+ rakoviny, vědci také sledovali tyto parametry.

Klíčové poznatky

Průměrná hladina IGF-1 účastníků byla 160,00 ng/ml a výzkumníci použili tento střední bod jako dělicí čáru mezi nízkou a vysokou hladinou IGF-1. Vysoký IGF-1 (P<0,001) a vysoký IGFBP-3 (P<0,001) byly častější u premenopauzálních a perimenopauzálních žen. Po střední době sledování 3 roky došlo u 52 žen k recidivě onemocnění. Hladiny IGF-1 nebyly spojeny s přežitím bez recidivy (RFS,P= 0,620) celkem (N = 679).

Když se však vzal v úvahu BMI, analýza RFS ukázala jasnou souvislost mezi IGF-1 a RFS; BMI a IGF-1 interagovaly při předpovídání RFS (P=0,009). U neobézních pacientů byly vysoké hladiny IGF-1 spojeny s vynikajícím 4letým RFS (91,1 % vs. 85,0 %; HR 0,53, 95 % CI 0,27-1,00,P=0,049) ve srovnání s neobézními pacienty s nízkými hladinami IGF-1. Naopak u obézních pacientů byl vysoký IGF-1 spojen s poruchou 4letého RFS (88,3 % vs. 95,7 %; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,P=0,038) ve srovnání s ženami s nadváhou a nízkým IGF.

Celkově byl poměr IGF-1/IGFBP-3 mnohem vyšší u pacientů s relapsem než u pacientů bez relapsu (45,14 vs. 40,53,P=0,030) bez ohledu na BMI. Celkově měli pacienti s relapsem také vyšší hladiny C-peptidu (2,24 vs. 2,04,P=0,045).

Opět jediné metabolické proměnné, které se lišily mezi pacienty s relapsem a těmi bez onemocnění, byly poměr IGF-1/IGFBP-3 a množství cirkulujícího C-peptidu, pokud nebyly skupiny rozděleny podle BMI. krevní tlak (P<0,001), IGFBP-3 (P<0,001), inzulín (P<0,001), C-peptid (P=0,001) a počet složek MetS (P= 0,033) se významně lišily expresí IGF-1, ale ne při srovnání rekurentních a nerekurentních skupin.

Výsledky celkového přežití a hladiny IGF byly také stratifikovány podle BMI. Vysoký IGF-1 byl protektivní u neobézních pacientů, ale zdál se být rizikovým faktorem pro ty, kteří měli nadváhu. Vysoké hladiny IGF-1 byly nezávisle spojeny s lepším celkovým přežitím (OS) v celé kohortě (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,P=0,044) a v neobézní populaci (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,P=0,005).

U obézních žen s anamnézou HER2+ karcinomu prsu jsou preferovány nižší než normální hladiny IGF-1, ale u žen se zdravou hmotností mohou být preferovány zvýšené hladiny IGF-1.

Léčba „cílenou terapií“ (trastuzumab [Herceptin]) významně nezlepšila OS z 96,7 % na 97,7 % (P=0,149). Lepší 4letý OS byl pozorován ve skupině s vysokým IGF-1 než ve skupině s nízkým IGF-1 (99,2 % vs. 95,8 %,P=0,044). Analýza podskupin ukázala mírnou, ale nevýznamnou interakci IGF-1 a BMI při predikci OS (Ppro interakci = 0,054). Vysoké hladiny IGF-1 byly spojeny se zlepšením OS u neobézních žen (4letý OS 99,4 % vs. 93,7 %,P=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68, ale ne u obézních žen (4letý OS 98,7 % vs. 98,9 %,P=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Ppro interakci = 0,054).

U štíhlých pacientů s onemocněním HER2+ byl vysoký IGF-1 významně spojen s lepším celkovým přežitím (P=0,020). U pacientů léčených cílenou léčbou HER2 (trastuzumab) interagovaly hladiny IGF-1 s obezitou; u pacientů s BMI < 24,0 kg/m²kteří dostávali adjuvantní terapii, ti s vyšším IGF-1 měli významně lepší OS než ti s nižším IGF-1 (P<0,001).

Praktické důsledky

Toto je dosud největší studie zabývající se vztahem mezi IGF-1 a HER2+ rakovinou prsu a první, která uvádí významnou interakci mezi IGF-1, BMI a výsledky.

Uvedené závěry jsou v rozporu s tím, co by mnozí z nás předpovídali, a vyžadují naši pečlivou pozornost, protože tyto výsledky mohou ovlivnit intervence, které navrhujeme některým pacientkám s karcinomem prsu HER2+.

Naše základní chápání růstového faktoru podobného inzulínu je, že je rozhodující pro růst, vývoj a udržování mnoha tkání v lidském těle.¹IGF-1 je zvláště důležitý během neonatálního a pubertálního růstu a funguje tak, že stimuluje buněčnou proliferaci a přerušuje programovanou buněčnou smrt.²IGF-1 je zvláště důležitý při vývoji prsní tkáně. Vazba IGF-1 na jeho receptor (IGF-1R) stimuluje aktivaci drah fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) a mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), které způsobují buněčnou proliferaci. Existuje však půl tuctu IGF-vazebných proteinů, které zmírňují biologickou dostupnost a poločas IGFin vivovětšina IGF se váže na IGFBP-3.

Signalizace IGF-1 se podílí na 87 % invazivních karcinomů prsu.⁴Několik let jsme se spoléhali na hypotézu, že existuje interakce mezi signální dráhou IGF-1, inzulinem a rodinou receptorů pro epidermální růstový faktor. Vzhledem k našemu současnému chápání a hypotéze by zvýšená signalizace IGF měla vést k progresi rakoviny prsu a metastatické invazi a podporovat rezistenci vůči terapiím, jako je chemoterapie a radioterapie.^4.5Zvýšená hladina inzulínu se váže na určité receptory IGF-1 na buňkách rakoviny prsu a stimuluje proliferaci.⁶Z tohoto důvodu jsme vyzvali ženy s anamnézou rakoviny prsu, aby snížily nadměrnou konzumaci sacharidů, protože to může snížit produkci inzulínu. V souladu s touto myšlenkou se očekává, že zvýšení IGF povede ke snížení přežití rakoviny prsu⁷a zvýšenou mortalitu ze všech příčin u HER2+ pacientů.⁸Alespoň takové byly naše předchozí úvahy a přístup.

Tato studie mění toto myšlení a naznačuje, že přínos ze snížení IGF-1 se vyskytuje pouze u žen s nadváhou. U žen se zdravou hmotností se zdá, že vyšší hladiny IGF-1 jsou spojeny s možným přínosem proti recidivě a strategie snižování IGF-1 mohou být kontraproduktivní, přinejmenším u žen s HER2+ nádory.

Půst a diety napodobující půst spolehlivě snižují hladiny IGF-1 a tento efekt byl použit k vysvětlení výhod těchto diet při omezování růstu rakoviny a zlepšování přežití. Stefanie de Groot a kolKomunikace přírodyZačátkem tohoto roku se ukázalo, že v randomizované studii 131 pacientek s karcinomem prsu s negativním HER2, které držely buď dietu podobnou hladovění, nebo svou běžnou dietu 3 dny před chemoterapií a během ní, měly tyto pacientky větší pravděpodobnost úplné nebo částečné odpovědi na léčbu po dietě podobné hladovění, pravděpodobně proto, že měly snížené hladiny IGF-1.⁹

To nám zanechává zdánlivě protichůdná data. Hladovění, které snižuje IGF-1, se zdá být užitečné pro pacientky s rakovinou prsu obecně, ale nižší hladiny IGF-1 jsou spojeny s horší prognózou u žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu – pokud pacientky nemají nadváhu a BMI ≥ 24,0 kg/m²a pak jsou možným přínosem nižší hladiny IGF. Musíme mít na paměti, že se jednalo o retrospektivní studii a hlášené souvislosti by neměly být interpretovány jako kauzální. Měli bychom poznamenat, že toto není první zpráva, která rozlišuje účinek IGF-1 u žen s anamnézou rakoviny prsu na základě BMI. V roce 2013 Catherine Duggan et al uvedli, že zvýšené hladiny IGF-1 byly spojeny s přibližně 2krát vyšším rizikem specifické úmrtnosti na rakovinu prsu u účastníků s BMI >25 kg/m², ale ne u štíhlých žen. Na druhou stranu také zjistili, že vysoké hladiny IGF-1 v séru a poměr IGF-1/IGFBP-3 byly spojeny se zvýšeným rizikem úmrtnosti ze všech příčin u žen s rakovinou prsu.⁸Účastníci Dugganovy studie nebyli limitováni stavem HER2 a jejich výsledky naznačují, že podobná klasifikace podle BMI by mohla platit pro širší spektrum pacientek s rakovinou prsu.

V podskupině žen s vysokým BMI s rakovinou prsu HER2+ a možná s dalšími podtypy rakoviny prsu hraje zjevně něco jiného. Autoři nenabídli žádnou teorii k vysvětlení svých výsledků.

Pokud se na tuto studii lze spolehnout, u pacientů s HER2+ je pro naše terapeutické návrhy zásadní posouzení jak hladin IGF-1, tak BMI. U obézních žen s anamnézou HER2+ karcinomu prsu jsou preferovány nižší než normální hladiny IGF-1, ale u žen se zdravou hmotností mohou být preferovány zvýšené hladiny IGF-1.

Tato zjištění mohou ovlivnit naše obecná doporučení ohledně půstu. Můžeme přehodnotit obecná dietní doporučení, která jsme učinili pro ovlivnění hladin IGF-1. Diety s vysokým obsahem živočišných bílkovin zvyšují hladiny IGF-1, zatímco diety s nízkým obsahem živočišných bílkovin jsou spojeny se snížením IGF-1. Proto u HER2+ rakoviny prsu můžeme dokonce chtít vyladit dietní doporučení na základě BMI a hladin IGF-1. Pro ženy s normální hmotností může být strava s vysokým obsahem živočišných bílkovin, spojená se zvýšeným IGF, prospěšná ve srovnání s veganskou stravou, která IGF snižuje. U žen s nadváhou může být vhodné opačné doporučení.