Suche
Mein Konto
Тази статия е част от нашия специален брой от октомври 2020 г. Изтеглете пълния брой тук.
Отношение
Tong Y, Wu J, Huang O и др. IGF-1 взаимодейства със затлъстяването при прогнозиране на HER2-положителни пациенти с рак на гърдата.Преден Onk. 2020; 10: 550.
Чернова
Ретроспективно изследване
Обективна
За оценка на прогностичната стойност (рецидив и смъртност) на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1) и метаболитни аномалии при жени с анамнеза за HER2+ рак на гърдата
участник
Изследователите анализираха данни от 679 китайски пациенти с рак на гърдата, всички положителни за рецептор на човешкия епидермален растежен фактор 2 (HER2+), които бяха лекувани в болница Ruijin в Шанхай, Китай, между ноември 2012 г. и юни 2017 г. Имаше 299 жени, чиито тумори бяха положителни за естрогенния рецептор (ER) и 380, които имаха ER-отрицателни тумори. Има 244 жени на възраст под 50 години и 435 жени на 50 или повече години. Имаше 394 участници в постменопауза и 285 участници в пери-/пременопауза. Почти всички жени преди това са получавали химиотерапия (n=606). От 679 жени 209 са имали метаболитен синдром (MetS) според критериите на Американската сърдечна асоциация (AHA) и Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта (NHLBI). Наднорменото тегло се определя чрез индекс на телесна маса (ИТМ) ≥ 24,0 kg/m22което е с 1 ИТМ точка по-ниско от обикновено в повечето проучвания в Съединените щати.
Целеви параметри
Изследователите изчисляват преживяемостта без рецидив (RFS) от датата на операцията до първото повтарящо се събитие или смърт по каквато и да е причина. Измерените параметри включват ИТМ, глюкоза на гладно, IGF-1, IGF свързващ протеин 3 (IGFBP-3), инсулин, С-пептид, триглицериди, общ холестерол (ТС), липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C) и липопротеинов холестерол с ниска плътност (HDL-C). Плътен липопротеинов холестерол (LDL-C). Изследователите разделят участниците на 2 кохорти въз основа на високи или ниски нива на IGF-1.
Тъй като размерът на тумора, засягането на лимфните възли, хистологичната степен, статусът на хормоналните рецептори, индексът на пролиферация, присъщият подтип на обогатяване на HER2 и използването на анти-HER2 терапия са известни прогностични фактори за HER2+ рак, изследователите също проследяват тези параметри.
Ключови прозрения
Средното ниво на IGF-1 на участниците е 160,00 ng/ml и изследователите са използвали тази средна точка като разделителна линия между ниските и високите нива на IGF-1. Висок IGF-1 (П<0,001) и висок IGFBP-3 (П<0,001) waren beide häufiger bei prä- und perimenopausalen Frauen. Nach einem medianen Follow-up von 3 Jahren erlitten 52 Frauen ein Wiederauftreten der Krankheit. IGF-1-Spiegel waren nicht mit rezidivfreiem Überleben assoziiert (RFS, П=0,620) общо (N=679).
Въпреки това, когато ИТМ беше взет предвид, RFS анализът показа ясна връзка между IGF-1 и RFS; BMI и IGF-1 си взаимодействат при прогнозирането на RFS (П=0,009). При пациенти без затлъстяване високите нива на IGF-1 са свързани с превъзходна 4-годишна RFS (91,1% срещу 85,0%; HR 0,53, 95% CI 0,27-1,00,П=0,049) в сравнение с пациенти без затлъстяване с ниски нива на IGF-1. Обратно, при пациенти със затлъстяване високият IGF-1 се свързва с нарушена 4-годишна RFS (88,3% срещу 95,7%; HR 3,20, 95% CI 1,00-10,21,П=0,038) в сравнение с жени с наднормено тегло и нисък IGF.
Като цяло, съотношението IGF-1/IGFBP-3 е много по-високо при пациентите с рецидив, отколкото при пациентите без рецидив (45,14 спрямо 40,53,П=0,030) независимо от ИТМ. Като цяло пациентите с рецидив също имат по-високи нива на С-пептид (2,24 спрямо 2,04,П=0,045).
Отново, единствените метаболитни променливи, които се различават между тези с рецидив и тези без заболяване, са съотношението IGF-1/IGFBP-3 и количеството на циркулиращия С-пептид, освен ако групите не са разделени по BMI. кръвно налягане (П<0,001), IGFBP-3 (П<0,001), инсулин (П<0,001), С-пептид (П=0,001) и броя на MetS компонентите (П= 0,033) се различава значително по експресията на IGF-1, но не и при сравняване на повтарящите се и неповтарящите се групи.
Резултатите за общата преживяемост и нивата на IGF също са стратифицирани по BMI. Високият IGF-1 е бил защитен при пациенти без затлъстяване, но изглежда е рисков фактор за тези с наднормено тегло. Високите нива на IGF-1 са независимо свързани с по-добра обща преживяемост (OS) в цялата кохорта (HR 0,26, 95% CI 0,08-0,82,П=0,044) и в популацията без затлъстяване (n=433; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68,П=0,005).
При затлъстели жени с анамнеза за HER2+ рак на гърдата се предпочитат по-ниски от нормалните нива на IGF-1, но при жени със здравословно тегло може да се предпочитат повишени нива на IGF-1.
Лечението с „таргетна терапия“ (трастузумаб [Herceptin]) не подобрява значително ОС от 96,7% на 97,7% (П=0,149). По-добра 4-годишна OS се наблюдава в групата с висок IGF-1, отколкото в групата с нисък IGF-1 (99,2% срещу 95,8%,П=0,044). Анализът на подгрупите показа скромно, но незначително взаимодействие на IGF-1 и BMI при прогнозиране на OS (Пза взаимодействие=0,054). Високите нива на IGF-1 се свързват с подобрена ОС при жени без затлъстяване (4-годишна ОС 99,4% срещу 93,7%,П=0,005; HR 0,15, 95% CI 0,03–0,68), но не и при жени със затлъстяване (4-годишна OS 98,7% спрямо 98,9%,П=0,438; HR 2,51, 95% CI 0,23–27,63,Пза взаимодействие=0,054).
При слаби пациенти с HER2+ заболяване високият IGF-1 е значително свързан с по-добра обща преживяемост (П=0,020). При пациенти, получаващи HER2-таргетна терапия (трастузумаб), нивата на IGF-1 взаимодействат със затлъстяването; при пациенти с ИТМ < 24,0 kg/m22които са получавали адювантна терапия, тези с по-висок IGF-1 са имали значително по-добра ОС от тези с по-нисък IGF-1 (П<0,001).
Практически последици
Това е най-голямото проучване до момента, което разглежда връзката между IGF-1 и HER2+ рак на гърдата и първото, което съобщава за значително взаимодействие между IGF-1, ИТМ и резултатите.
Докладваните заключения са в противоречие с това, което много от нас биха предвидили и изискват нашето внимателно внимание, тъй като тези резултати могат да повлияят на интервенциите, които предлагаме на някои HER2+ пациенти с рак на гърдата.
Основното ни разбиране за инсулиноподобния растежен фактор е, че той е критичен за растежа, развитието и поддържането на много тъкани в човешкото тяло.1IGF-1 е особено важен по време на неонатален и пубертетен растеж и действа чрез стимулиране на клетъчната пролиферация и прекъсване на програмираната клетъчна смърт.2IGF-1 е от особено значение за развитието на гръдната тъкан. Свързването на IGF-1 с неговия рецептор (IGF-1R) стимулира активирането на пътищата на фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K) и митоген-активирана протеин киназа (MAPK), които причиняват клетъчна пролиферация. Има обаче половин дузина IGF-свързващи протеини, които намаляват бионаличността и полуживота на IGFin vivoпо-голямата част от IGF се свързва с IGFBP-3.
IGF-1 сигнализирането участва в 87% от инвазивните ракови заболявания на гърдата.4В продължение на няколко години ние разчитахме на хипотеза, че има взаимодействие между сигналния път на IGF-1, инсулина и семейството на рецепторите на епидермалния растежен фактор. Като се има предвид нашето текущо разбиране и хипотеза, повишеното IGF сигнализиране трябва да доведе до прогресия на рак на гърдата и метастатична инвазия и да насърчи резистентност към терапии като химиотерапия и лъчетерапия.4.5Повишените нива на инсулин се свързват с определени IGF-1 рецептори върху клетките на рака на гърдата и стимулират пролиферацията.6Поради тази причина ние насърчихме жените с анамнеза за рак на гърдата да намалят прекомерната консумация на въглехидрати, тъй като това може да намали производството на инсулин. В съответствие с тази линия на мисли се очаква увеличаването на IGF да доведе до намаляване на преживяемостта при рак на гърдата7и повишена смъртност по всякаква причина при HER2+ пациенти.8Поне това беше нашето предишно разсъждение и подход.
Това проучване променя това мислене и предполага, че ползата от понижаването на IGF-1 се проявява само при жени с наднормено тегло. При жени със здравословно тегло по-високите нива на IGF-1 изглежда са свързани с възможна полза срещу рецидив, а стратегиите за понижаване на IGF-1 може да са контрапродуктивни, поне при жени с HER2+ тумори.
Постенето и диетите, имитиращи гладуване, надеждно намаляват нивата на IGF-1 и този ефект е използван за обяснение на ползите от тези диети за ограничаване на растежа на рака и подобряване на преживяемостта. Stefanie de Groot et al съобщават вОбщуване с природатаПо-рано тази година стана ясно, че в рандомизирано проучване на 131 HER2-отрицателни пациенти с рак на гърдата, които са спазвали диета, подобна на гладуване, или обичайната си диета в продължение на 3 дни преди и по време на химиотерапията, тези пациенти са имали по-голяма вероятност да имат пълен или частичен отговор на лечението след диета, подобна на гладуване, вероятно защото са понижили нивата на IGF-1.9
Това ни оставя с привидно противоречиви данни. Гладуването, което понижава IGF-1, изглежда е полезно за пациентите с рак на гърдата като цяло, но по-ниските нива на IGF-1 са свързани с по-лоша прогноза при жени с HER2-позитивен рак на гърдата - освен ако пациентките не са с наднормено тегло и имат ИТМ ≥ 24,0 kg/m2, а след това по-ниските нива на IGF са възможна полза. Трябва да помним, че това беше ретроспективно проучване и докладваните асоциации не трябва да се тълкуват като причинно-следствени. Трябва да отбележим, че това не е първият доклад, който диференцира ефекта на IGF-1 при жени с анамнеза за рак на гърдата въз основа на ИТМ. През 2013 г. Catherine Duggan et al съобщават, че повишените нива на IGF-1 са свързани с приблизително 2 пъти по-висок риск от специфична смъртност от рак на гърдата при участници с ИТМ >25 kg/m2, но не и при слаби жени. От друга страна, те също откриха, че високите серумни нива на IGF-1 и съотношението IGF-1/IGFBP-3 са свързани с повишен риск от смъртност по всякаква причина при жени с рак на гърдата.8Участниците в проучването на Duggan не са били ограничени от статуса на HER2 и техните резултати предполагат, че подобна класификация по BMI може да се прилага за по-широк кръг пациенти с рак на гърдата.
Очевидно нещо друго се играе в подгрупата с висок ИТМ на жени с HER2+ рак на гърдата и вероятно други подтипове рак на гърдата. Авторите не предлагат никаква теория, за да обяснят своите резултати.
Ако трябва да се разчита на това проучване, за пациентите с HER2+ оценката както на нивата на IGF-1, така и на ИТМ е от решаващо значение за нашите терапевтични предложения. При затлъстели жени с анамнеза за HER2+ рак на гърдата се предпочитат по-ниски от нормалните нива на IGF-1, но при жени със здравословно тегло може да се предпочитат повишени нива на IGF-1.
Тези констатации може да повлияят на нашите общи препоръки за гладуване. Можем да преразгледаме общите диетични предложения, които направихме за повлияване на нивата на IGF-1. Диетите с високо съдържание на животински протеин повишават нивата на IGF-1, докато диетите с ниско съдържание на животински протеин се свързват с намален IGF-1. Следователно, за HER2+ рак на гърдата, може дори да искаме да прецизираме диетичните препоръки въз основа на нивата на BMI и IGF-1. За жени с нормално тегло, диета с високо съдържание на животински протеин, свързана с повишен IGF, може да бъде полезна в сравнение с веган диета, която понижава IGF. За жени с наднормено тегло може да е подходяща обратната препоръка.