Τα προβιοτικά βελτιώνουν την κατάθλιψη στους πάσχοντες από IBS

Σχέση

Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, et al. προβιοτικάBifidobacterium longumΤο NCC3001 μειώνει τα επίπεδα κατάθλιψης και μεταβάλλει την εγκεφαλική δραστηριότητα: μια πιλοτική μελέτη σε ασθενείς με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου [δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο πριν από την εκτύπωση στις 5 Μαΐου 2017].Γαστρεντερολογία.

Προσχέδιο

Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλή-τυφλή πιλοτική μελέτη

Συμμέτοχος

Σαράντα τέσσερις ενήλικες (ηλικίες 26 έως 58, 54% γυναίκες) με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (IBS)-D (υπότυπος διάρροιας) ή IBS-M (μικτός υπότυπος), που διαγνώστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια Rome III, με ταυτόχρονη ήπια έως μέτρια κατάθλιψη και/ή άγχος.

Αξιολογήθηκαν οι παράμετροι της μελέτης

επίπεδα άγχους και κατάθλιψης. Συμπτώματα IBS; μοτίβα ενεργοποίησης του εγκεφάλου. δείκτες φλεγμονής ορού; νευροδιαβιβαστές και νευροτροφίνες. προφίλ μεταβολισμού ούρων. και προφίλ μικροχλωρίδας κοπράνων.

παρέμβαση

Bifidobacterium longumNCC3001 σκόνη, 1 g (10 δισεκατομμύρια CFU) σε 100 έως 200 ml γάλακτος χωρίς λακτόζη, γάλα σόγιας ή γάλα ρυζιού μία φορά την ημέρα για 6 εβδομάδες. Η μελέτη ξεκίνησε με περίοδο έναρξης 1 μήνα, ακολουθούμενη από 6 εβδομάδες παρέμβασης/εικονικό φάρμακο και 4 επιπλέον εβδομάδες παρακολούθησης.

Μέτρο πρωτογενούς αποτελέσματος

Μια πτώση 2 ή περισσότερων βαθμών στην Κλίμακα Νοσοκομείου Άγχους και Κατάθλιψης (HAD).

Μέτρα δευτερογενούς αποτελέσματος

• Verbesserung bei Angst und Depression (HAD-Scores)
• Verbesserung der Angst (State-Trait Anxiety Inventory)
• IBS global angemessene Entlastung
• IBS-Symptome
• Somatisierung
• Lebensqualität
• Veränderungen in den Aktivierungsmustern des Gehirns (funktionelle Magnetresonanztomographie). [fMRI])
• Entzündungsmarker im Serum
• Neurotransmitter und aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor
• Metabolomisches Profil des Urins
• Profil der Stuhlmikrobiota

Βασικές γνώσεις

Οι ερευνητές δεν βρήκαν στατιστικά σημαντική διαφορά στις βαθμολογίες άγχους HAD (σχετικός κίνδυνος [RR]: 1,31, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: 0,72-2,42;Π= 0,54), αλλά το έκαναν με βαθμολογίες κατάθλιψης (RR: 1,98; 95% CI: 1,16-3,38;Π=0,04); Το 64% της ομάδας των προβιοτικών πληρούσε τον ουδό της πρωτογενούς έκβασης (μείωση τουλάχιστον 2 βαθμών στη μέτρηση της κατάθλιψης) σε σύγκριση με 32% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Υπήρξαν μη στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στις βαθμολογίες άγχους και κατάθλιψης (ως συνεχές αποτέλεσμα, έναντι>2 κατώφλι). Η ομάδα των προβιοτικών είχε 60% περισσότερες πιθανότητες να αναφέρει «επαρκή ανακούφιση» από τα συμπτώματά της IBS (RR: 1,6; 95% CI: 0,86-2,91), αλλά αυτή η βελτίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντική στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία (αν και ήταν στην ανάλυση ανά πρωτόκολλο).

Το αποτέλεσμα είναι κλινικά σημαντικό και διαρκεί έως και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Είναι ενδιαφέρον ότι οι ερευνητές έδειξαν ότι οι συμμετέχοντες που έλαβαν προβιοτικά εμφάνισαν μειωμένη απόκριση φόβου fMRI σε περιοχές του εγκεφάλου που σχετίζονται με συναισθηματική επεξεργασία, όπως η αμυγδαλή.

Οι ερευνητές συμπεριέλαβαν επίσης πολλούς πιθανούς μηχανισμούς δράσης που βασίζονται σε δευτερογενή αποτελέσματα, όπως δείκτες φλεγμονής ορού (C-αντιδρώσα πρωτεΐνη [CRP], παράγοντας νέκρωσης όγκου [TNF]-α, ιντερφερόνη [IFN]-γΙντερλευκίνη [IL]-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL12 και αναλογία IL-10/12), νευροδιαβιβαστές (σεροτονίνη, ουσία P και πεπτίδιο που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης [CGRP]), νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο και προφίλ μικροβιώματος. Παραδόξως, δεν βρήκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων σε κανένα από αυτά τα αποτελέσματα.

Ωστόσο, υπήρξαν μειώσεις στις μεθυλαμίνες των ούρων και στους μεταβολίτες των αρωματικών αμινοξέων, συμπεριλαμβανομένης της θειικής 4-κρεσόλης, σε όσους λάμβαναν προβιοτικά και οι βαθμολογίες κατάθλιψης των συμμετεχόντων συσχετίστηκαν με τα επίπεδα θειικής 4-κρεσόλης.

Συνέπειες της πρακτικής

Αυτή ήταν μια συναρπαστική μελέτη για πολλούς λόγους. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει ο συνδυασμός συμπτωμάτων του ασθενούς και αντικειμενικών βιοδεικτών ως μέτρα έκβασης. Η χρήση βιοδεικτών μπόρεσε να προτείνει έναν μηχανισμό δράσης που δεν φαίνεται να σχετίζεται με σημαντικές αλλαγές μικροβιώματος ή φλεγμονή, αλλά με αλλαγές σε βασικούς μεταβολίτες ξενιστή/βακτηριδίου.

Ενώ τα προφίλ μικροβιώματος δεν διέφεραν με την προβιοτική παρέμβαση, αυτό συνέβη με τη μεταβολομική. Η σύνδεση μεταξύ της μείωσης των επιπέδων θειικής 4-κρεσόλης και της βαθμολογίας κατάθλιψης στην ομάδα των προβιοτικών είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα. Γνωρίζουμε ότι η θειική 4-κρεσόλη αναστέλλει τη β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης και η μειωμένη δραστηριότητα της β-υδροξυλάσης της ντοπαμίνης σχετίζεται με την κατάθλιψη.^1-3Επομένως, τα μειωμένα επίπεδα θειικής 4-κρεσόλης μπορεί να μειώσουν την αναστολή της β-υδροξυλάσης της ντοπαμίνης, υποδηλώνοντας έναν μηχανισμό δράσης για αυτό το προβιοτικό στέλεχος καθώς σχετίζεται με την κατάθλιψη.

Ως επί το πλείστον, αυτή ήταν μια καλά διεξαχθείσα μελέτη. Προηγούμενες μελέτες είχαν δείξει ότι η μείωση του άγχους ή της κατάθλιψης στο εύρος από 1 έως 2 στην κλίμακα HAD ήταν η ελάχιστη βελτίωση που οι ασθενείς θα θεωρούσαν σημαντική.⁴Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε για να ανιχνεύσει μια διαφορά πάνω από αυτό το επίπεδο (>2 βαθμοί διαφορά). Ωστόσο, η μελέτη περιορίζεται από το μέγεθός της. Δεν προκαλεί έκπληξη το γεγονός ότι ορισμένα από τα δευτερεύοντα αποτελέσματα δεν είχαν στατιστική σημασία - ίσως δεν υπήρχε αρκετή ισχύς για την ανίχνευση τους.

Η μεγαλύτερη ανησυχία είναι η πιθανότητα για στρεβλώσεις στη χρηματοδότηση. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τη Nestle και 4 από τους συγγραφείς είναι υπάλληλοι της Nestle ή της Nestec (θυγατρική της Nestle). Η Nestec κατέχει δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για το στέλεχος που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη (US 8916145 B2).⁵Ωστόσο, ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν ορθός και παρόλο που γνωρίζουμε ότι οι μελέτες που χρηματοδοτούνται από τον κλάδο αποτελούν παράγοντα κινδύνου για μεροληπτικές εκτιμήσεις επιπτώσεων, η υποβάθμιση της ποιότητας μιας συγκεκριμένης μελέτης με βάση αποκλειστικά την πηγή χρηματοδότησής της είναι κάπως αμφιλεγόμενη.^6.7

Συνολικά 10 δισεκατομμύρια CFU την ημέραΒ μακρύΤο NCC3001 για 6 εβδομάδες φαίνεται να βελτιώνει την κατάθλιψη αλλά όχι το άγχος σε ασθενείς με IBS-D/M, με διπλάσιους ασθενείς στην ομάδα παρέμβασης να επιτυγχάνουν βελτίωση του ορίου (64% έναντι 32%). Το αποτέλεσμα είναι κλινικά σημαντικό και διαρκεί έως και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Είναι ενδιαφέρον ότι ο μηχανισμός φαίνεται να είναι ανεξάρτητος από αλλαγές στην ποικιλότητα της μικροχλωρίδας, αλλά μπορεί να σχετίζεται με τον βακτηριακό μεταβολισμό του ξενιστή. Φυσικά, απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες παρακολούθησης και τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης μπορεί να είναι συγκεκριμένα μόνο για ασθενείς με IBS-D/M.