Probiotici e loro effetti immunologici sulla cirrosi epatica

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Relazione

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo sui probioticiLactobacillus caseiShirota in pazienti con cirrosi stabile.Nutrienti. 2020;12(6):1651.

Obiettivo dello studio

Per determinare se probioticoLactobacillus caseiShirota (LcS) ha un effetto positivo sulla funzione dei neutrofili e sui tassi di infezione nei pazienti con cirrosi epatica rispetto al placebo

Bozza

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo in 2 ospedali nel Regno Unito

Partecipante

I ricercatori hanno esaminato 110 pazienti e ne hanno inclusi 92 con cirrosi di qualsiasi eziologia in 2 ospedali. Questi pazienti presentavano risultati clinici rilevanti coerenti con una diagnosi di cirrosi e un punteggio Child-Pugh inferiore a 10. I pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 78 anni e si erano astenuti dal consumo di alcol per 2 settimane prima dello screening. Sono stati assegnati in modo casuale (1:1) al gruppo di intervento o al gruppo placebo, stratificati in base all'eziologia della cirrosi alcolica e non alcolica.

I criteri di esclusione includevano:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Parametri dello studio valutati

I pazienti del gruppo di intervento hanno ricevuto un flacone da 65 ml di una bevanda LcS contenente 6,5 miliardi di unità formanti colonie (CFU) di batteri (Yakult Europe) da assumere tre volte al giorno per 6 mesi. Al gruppo placebo è stata somministrata una bevanda dall’aspetto e dal sapore simile che non conteneva batteri. I pazienti hanno ricevuto 45 flaconi ogni 2 settimane, con flaconi vuoti e usati come misura di compliance. I ricercatori hanno registrato parametri di riferimento clinici inclusi test ematici e biochimici allo screening, giorni 0 e 14 e mesi 1, 3 e 6. Hanno raccolto analiti rilevanti per l'iperpermeabilità intestinale ai mesi 0, 1 e 6.

Misure di esito primarie

Uno degli endpoint primari di questo studio era il cambiamento nella funzione dei neutrofili. I ricercatori hanno valutato questo aspetto utilizzando metodi di isolamento e coincubazione per misurare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e la prevalenza della fagocitosi. L'endpoint primario aggiuntivo comprendeva l'insorgenza di infezioni valutate mediante esami ematochimici clinici di routine.

Gli endpoint secondari includevano la concentrazione del profilo citochinico plasmatico a vari intervalli fino al completamento a 6 mesi. I ricercatori hanno valutato l’iperpermeabilità intestinale utilizzando il rapporto lattulosio-ramnosio urinario, le concentrazioni di endotossine venose e l’identificazione del DNA batterico utilizzando il test della reazione a catena della polimerasi (PCR). L’esito secondario finale era la valutazione della qualità della vita, che è stata eseguita utilizzando lo strumento standardizzato SF-36.

Approfondimenti chiave

Nel complesso, non sono state osservate differenze significative nella funzione dei neutrofili tra il gruppo di intervento e quello con placebo. Nei pazienti con funzione dei neutrofili atipica al basale, 6 mesi di trattamento con LcS hanno prodotto un risultato significativamente più elevato di produzione di ROS rispetto al braccio placebo [1403 (1214-1821) rispetto a 1168,00 (1014-1266),P=0,02]. Ciò suggerisce una migliore funzione dei neutrofili in questo sottogruppo.

Alla fine dello studio non sono stati notati cambiamenti significativi negli episodi infettivi tra i gruppi randomizzati. Anche l’iperpermeabilità intestinale rientrava nell’intervallo normale in entrambi i gruppi, con una positività al DNA batterico pari al 10,1% (gruppo placebo) e all’8,1% (gruppo LcS).

Il risultato più importante è un cambiamento positivo nel profilo delle citochine in tutti i partecipanti al gruppo LcS dello studio.

I risultati con le concentrazioni plasmatiche di citochine non erano significativamente differenti per la stragrande maggioranza delle citochine specifiche esaminate nello studio. È stato osservato che LcS aumenta l'interleuchina 1 beta plasmatica media (IL1B;P= 0,04) e proteina chemiotattica monocitaria-1 (MCP-1;P=0,04) concentrazione nel sottogruppo alcolico. Ulteriori osservazioni hanno rivelato una diminuzione della concentrazione di interleuchina 17A (IL17A) nella coorte non alcolica (P=0,02). I livelli della proteina infiammatoria macrofagica-1 beta (MIP-1β) erano diminuiti durante tutta la LcS a intervalli di 6 mesi (P=0,04).

I punteggi dello Short Form Health Survey (SF-36) composto da 36 elementi che valutano la qualità della vita non hanno mostrato differenze significative tra i due bracci dello studio.

Implicazioni pratiche

Nel panorama in continua evoluzione della comprensione del ruolo del microbioma intestinale umano, una parte significativa del dialogo clinico e scientifico si è rivolta al ruolo svolto tra l’intestino e il sistema immunitario.¹Questo dialogo si estende ai meccanismi fisiologici del consumo cronico di alcol e agli effetti che ha sul microbioma intestinale. Ciò a sua volta porta avanti un insieme di prove che chiarisce i meccanismi di come la flora alterata contribuisce alle malattie epatiche legate all’alcol.²

Dato che nella cirrosi epatica è stato osservato uno squilibrio nel microbioma intestinale, la progressione di questo studio è logica e intrigante. A questa logica si contrappone ora un’altra linea di pensiero che postula che la disbiosi intestinale possa essere collegata alla malattia epatica alcolica. La salute del microbioma intestinale è fondamentale poiché la disbiosi porta a infiammazione intestinale e danni al fegato, e il successivo ripristino del microbiota con approcci come la promozione dell’abbondanza di batteri commensali potrebbe essere utile per migliorare la progressione della malattia.³

I ricercatori di questo studio cercano di determinare ulteriormente se la LcS può influenzare la funzione immunitaria per fornire in definitiva un beneficio terapeutico dall’uso dei probiotici nei pazienti con cirrosi, sia alcolica che non alcolica. Ciò è stato motivato da precedenti prove su LcS in uno studio più piccolo che suggerivano una correlazione positiva.⁴Sebbene lo studio concluda che uno specifico meccanismo d’azione, l’attivazione dei neutrofili, non è influenzato in modo evidente, è importante notare che un sottogruppo di partecipanti è stato influenzato positivamente. In coloro che avevano un’attività basale dei neutrofili inferiore al normale, questa attività è migliorata fino a raggiungere livelli più normali e attesi. Ciò è coerente con lo studio pilota in aperto menzionato sopra.⁴Non sono stati osservati effetti collaterali e non si è verificato alcun aumento delle infezioni in tutti i 92 partecipanti, a sostegno della sicurezza di LcS in questo gruppo di pazienti.

Il risultato più importante è un cambiamento positivo nel profilo delle citochine in tutti i partecipanti al gruppo LcS dello studio. Ciò suggerisce che il ripristino della salute dell’intestino provoca una sottoregolazione delle citochine infiammatorie; Tuttavia il meccanismo d’azione sembra essere indipendente da fattori legati all’iperpermeabilità intestinale. Ciò solleva ulteriori domande per possibili studi futuri.

Ulteriori domande, sia nell'area della pratica clinica che nella progettazione dello studio, mettono in primo piano una serie di ulteriori domande. Tutti i probiotici prodotti sono della stessa qualità e questo influisce sui risultati? I professionisti clinici suggeriranno che i risultati dei loro pazienti siano la prova di questo concetto e che sia necessario prendere in considerazione fonti affidabili di probiotici terapeutici. In secondo luogo, dovrebbe essere considerata la singolarità o diversità delle specie probiotiche, poiché prove crescenti suggeriscono che la diversità del microbioma intestinale è correlata a migliori risultati di salute.⁵A tal fine, dovrebbero essere presi in considerazione metodi per la mappatura del bioma gastrointestinale (GI), la coltura delle feci e altre valutazioni oggettive del microbioma intestinale. Infine, quando si selezionano i probiotici terapeutici e la loro capacità di fornire le CFU desiderate, è necessario tenere conto dell’effetto dose-dipendente. Osservazioni cliniche e studi di casi suggeriscono che gli interventi con CFU più elevate sono correlati a risultati migliori; Tuttavia, esistono chiare precauzioni e controindicazioni e l’approccio “più è meglio” presenta rischi e limiti.⁶Anche la mappatura delle GI diventa uno strumento fondamentale in questo senso.

I medici hanno diverse scoperte scientifiche emergenti e scoperte cliniche che devono bilanciare quando implementano i probiotici e ripristinano il microbiota intestinale. I benefici includono chiaramente, ma non sono limitati a, il miglioramento della salute del fegato e della funzione immunitaria.