Probiotici i njihovi imunološki učinci na cirozu jetre

Ovaj je članak dio našeg posebnog izdanja za svibanj 2021. Cijeli broj preuzmite ovdje.

Odnos

Macnaughtan J, Figorilli F, García-López E, et al. Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje probiotikaLactobacillus caseiShirota u bolesnika sa stabilnom cirozom.Hranjive tvari. 2020;12(6):1651.

Cilj studija

Kako bi se utvrdilo je li probiotikLactobacillus caseiShirota (LcS) ima pozitivan učinak na funkciju neutrofila i stopu infekcija u bolesnika s cirozom jetre u usporedbi s placebom

Nacrt

Dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje u 2 bolnice u Ujedinjenom Kraljevstvu

sudionik

Istraživači su pregledali 110 pacijenata i uključili 92 s cirozom bilo koje etiologije u 2 bolnice. Ti su pacijenti imali relevantne kliničke nalaze u skladu s dijagnozom ciroze i Child-Pugh rezultat manji od 10. Pacijenti su bili između 18 i 78 godina i suzdržavali su se od konzumiranja alkohola 2 tjedna prije probira. Nasumično su raspoređeni (1:1) ili u intervencijsku ili u placebo skupinu, stratificiranu prema alkoholnoj i nealkoholnoj etiologiji ciroze.

Kriteriji isključenja uključivali su:

• Child-Pugh-Score >10
• Aktive Infektion
• Antibiotikabehandlung 7 Tage vor der Einschreibung
• Magen-Darm-Blutung
• Verwendung von immunmodulierenden Mitteln
• Einsatz von Protonenpumpenhemmern
• Verwendung von Prä-, Pro- oder Synbiotika
• Kreatinin >150 mmol/l
• Hepatische Enzephalopathie II-IV
• Pankreatitis
• Organversagen
• Leberkrebs
• Schwangerschaft

Procijenjeni parametri studije

Pacijenti u intervencijskoj skupini dobili su bocu od 65 mL LcS napitka koji je sadržavao 6,5 milijardi jedinica za stvaranje kolonija (CFU) bakterija (Yakult Europe) koje su uzimali tri puta dnevno tijekom 6 mjeseci. Skupina koja je primala placebo dobila je piće sličnog izgleda i okusa koje nije sadržavalo bakterije. Pacijenti su dobivali 45 boca svaka 2 tjedna, s praznim, korištenim bocama kao mjerom suradljivosti. Istraživači su zabilježili kliničke referentne vrijednosti uključujući krvne i biokemijske testove pri probiru, 0. i 14. dan te 1., 3. i 6. mjesec. Prikupili su analite relevantne za crijevnu hiperpermeabilnost u 0., 1. i 6. mjesecu.

Primarne mjere ishoda

Jedna od primarnih krajnjih točaka u ovoj studiji bila je promjena u funkciji neutrofila. Istraživači su to procijenili korištenjem metoda izolacije i koinkubacije za mjerenje proizvodnje reaktivnih kisikovih vrsta (ROS) i prevalencije fagocitoze. Dodatna primarna završna točka uključivala je pojavu infekcija procijenjenu rutinskom kliničkom biokemijom krvi.

Sekundarne krajnje točke uključivale su koncentraciju profila citokina u plazmi u različitim intervalima do završetka nakon 6 mjeseci. Istraživači su procijenili intestinalnu hiperpermeabilnost koristeći omjer laktuloza-ramnoza u mokraći, koncentracije venskog endotoksina i identifikaciju bakterijske DNA pomoću testa lančane reakcije polimerazom (PCR). Konačni sekundarni ishod bila je procjena kvalitete života koja je provedena standardiziranim alatom SF-36.

Ključni uvidi

Sve u svemu, nisu uočene značajne razlike u funkciji neutrofila između intervencijske i placebo skupine. U bolesnika s atipičnom funkcijom neutrofila na početku, 6 mjeseci liječenja LcS-om rezultiralo je značajno većim ishodom proizvodnje ROS-a u usporedbi s placebo grupom [1403 (1214-1821) u odnosu na 1168,00 (1014-1266),P=0,02]. To ukazuje na poboljšanu funkciju neutrofila u ovoj podskupini.

Nisu primijećene značajne promjene u zaraznim epizodama između randomiziranih skupina na kraju studije. Intestinalna hiperpermeabilnost također je bila unutar normalnog raspona u obje skupine, s pozitivnošću bakterijske DNA od 10,1% (placebo skupina) i 8,1% (LcS skupina).

Najvažniji rezultat je pozitivna promjena profila citokina kod svih sudionika u LcS skupini studije.

Rezultati s koncentracijama citokina u plazmi nisu se značajno razlikovali za veliku većinu specifičnih citokina ispitanih u studiji. Uočeno je da LcS povećava prosječnu razinu interleukina 1 beta (IL1B;P= 0,04) i monocitni kemotaktički protein-1 (MCP-1;P=0,04) koncentracija u alkoholnoj podskupini. Daljnja promatranja otkrila su smanjenu koncentraciju interleukina 17A (IL17A) u skupini nealkoholičara (P=0,02). Razine makrofagnog upalnog proteina-1 beta (MIP-1β) smanjene su kroz LcS u intervalima od 6 mjeseci (P=0,04).

Rezultati Kratke ankete o zdravlju (SF-36) od 36 stavki za procjenu kvalitete života nisu pokazali značajne razlike između dva dijela studije.

Implikacije u praksi

U neprestanom razvoju razumijevanja uloge mikrobioma ljudskog crijeva, značajan dio kliničkog i znanstvenog dijaloga okrenuo se ulozi koju imaju crijeva i imunološki sustav.¹Ovaj se dijalog proteže na fiziološke mehanizme kronične konzumacije alkohola i učinke koje ono ima na crijevni mikrobiom. Ovo zauzvrat iznosi niz dokaza koji razjašnjavaju mehanizme kako izmijenjena flora doprinosi bolesti jetre uzrokovanoj alkoholom.²

S obzirom da je neravnoteža u crijevnom mikrobiomu uočena kod ciroze jetre, napredak ove studije je logičan i intrigantan. Ovoj se logici sada suprotstavlja druga linija mišljenja koja pretpostavlja da crijevna disbioza može biti povezana s alkoholnom bolešću jetre. Zdravlje crijevnog mikrobioma je kritično jer disbioza dovodi do upale crijeva i oštećenja jetre, a naknadna obnova mikrobiote pristupima kao što je promicanje obilja komenzalnih bakterija mogla bi biti korisna za ublažavanje napredovanja bolesti.³

Istraživači u ovoj studiji nastoje dodatno utvrditi može li LcS utjecati na imunološku funkciju kako bi u konačnici pružio terapijsku korist od upotrebe probiotika kod pacijenata s cirozom, alkoholičara i nealkoholičara. To je bilo motivirano prethodnim dokazima o LcS u manjoj studiji koji sugeriraju pozitivnu korelaciju.⁴Dok studija zaključuje da specifični mehanizam djelovanja, aktivacija neutrofila, nije značajno pogođen, važno je napomenuti da je podskupina sudionika bila pozitivno pogođena. U onih koji su imali početnu aktivnost neutrofila ispod normale, ta se aktivnost poboljšala na više normalne i očekivane razine. Ovo je u skladu s gore spomenutom otvorenom pilot studijom.⁴Nisu primijećene nuspojave i nije bilo porasta infekcija kod svih 92 sudionika, što podupire sigurnost LcS-a u ovoj skupini pacijenata.

Najvažniji rezultat je pozitivna promjena profila citokina kod svih sudionika u LcS skupini studije. Ovo sugerira da obnavljanje zdravlja crijeva uzrokuje smanjenje upalnih citokina; Međutim, čini se da je mehanizam djelovanja neovisan o čimbenicima povezanim s crijevnom hiperpermeabilnošću. To otvara dodatna pitanja za moguća buduća istraživanja.

Daljnja pitanja, kako u području kliničke prakse tako i dizajna studije, stavljaju u prvi plan niz dodatnih pitanja. Jesu li svi proizvedeni probiotici iste kvalitete i utječe li to na rezultate? Klinički praktičari će sugerirati da su njihovi rezultati na pacijentima dokaz ovog koncepta i da je potrebno razmotriti ugledne izvore terapeutskih probiotika. Drugo, treba uzeti u obzir jedinstvenost ili raznolikost probiotičkih vrsta, jer sve više dokaza ukazuje na to da je raznolikost crijevnog mikrobioma u korelaciji s poboljšanim zdravstvenim ishodima.⁵U tu svrhu treba razmotriti metode za mapiranje gastrointestinalnog (GI) bioma, kulturu stolice i druge objektivne procjene crijevnog mikrobioma. Konačno, učinak ovisan o dozi mora se uzeti u obzir pri odabiru terapijskih probiotika i njihove sposobnosti da isporuče željenu CFU. Klinička opažanja i studije slučaja sugeriraju da intervencije s višim CFU koreliraju s poboljšanim ishodima; Međutim, postoje jasne mjere opreza i kontraindikacije, a pristup "više je bolje" ima svoje rizike i ograničenja.⁶GI mapiranje također postaje kritičan alat u tom pogledu.

Kliničari imaju nekoliko novih znanstvenih otkrića i kliničkih nalaza koje moraju uravnotežiti kada primjenjuju probiotike i obnavljaju crijevnu mikrobiotu. Dobrobiti jasno uključuju, ali nisu ograničene na, poboljšano zdravlje jetre i imunološku funkciju.