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Questo articolo fa parte del numero speciale Microbiome 2018 di NMJ. Scarica il numero completo qui.
Relazione
Wu Q, Wang H, Fan YY, et al. Effetti di una dieta chetogenica su 52 bambini con encefalopatia epilettica farmacoresistente: uno studio clinico prospettico.Comportamento del cervello. 2018;8(5):e00973.
Bozza
Studio clinico prospettico
Obiettivo
Misurare gli effetti di una dieta chetogenica sui bambini affetti da crisi epilettiche resistenti ai farmaci
Partecipante
Da un gruppo iniziale di 62 bambini, 52 bambini con encefalopatia epilettica farmacoresistente hanno completato una dieta chetogenica di 12 settimane. Trenta di questi 52 erano maschi; L'età variava dai 3 mesi ai 7 anni. A tutti i partecipanti era stata diagnosticata un'encefalopatia epilettica farmacoresistente, avevano assunto 2 o più tipi di farmaci antiepilettici e presentavano ancora convulsioni frequenti (>4 convulsioni al mese) nonostante il trattamento regolare. Tutti i partecipanti erano cinesi.
Intervento nutrizionale
I nutrizionisti hanno preparato diete chetogeniche secondo il programma Johns Hopkins modificato per ciascun partecipante. Il rapporto grassi/non grassi di ciascuna dieta è stato gradualmente aumentato da 0,5:1,0 a 4,0:1,0 entro 1 o 2 mesi in base alle circostanze specifiche di ciascun paziente. Le ricette della dieta chetogenica sono progettate per adattarsi alle abitudini alimentari cinesi. Tutti i partecipanti hanno ricevuto l’intervento nutrizionale chetogenico.
Parametri dello studio valutati
I partecipanti sono stati sottoposti a una serie di test di laboratorio che includevano profili chimici di routine, urine, lipidi, fegato e urinari; studi ecografici, elettrocardiografici ed elettroencefalografici; e un attento monitoraggio del glucosio, dei corpi chetonici, delle convulsioni e degli eventi avversi durante il periodo di studio.
Le convulsioni sono state monitorate a partire da un mese prima dell'intervento dietetico per ottenere una misura di base della frequenza delle crisi. Durante il periodo di trattamento, un genitore o tutore teneva un diario in cui si verificavano le crisi. La frequenza delle crisi è stata confrontata alle settimane 4, 12 e 24.
L'UCLA ha già concesso i diritti di licenza a una start-up che sta raccogliendo fondi per sviluppare un trattamento probiotico per l'epilessia.
I cambiamenti nella qualità delle crisi sono stati valutati utilizzando EEG di 4 ore alle settimane 4 e 12. Per confrontare gli effetti, è stato eseguito un EEG di 4 ore prima del trattamento e 3 mesi dopo il completamento del trattamento. La Gesell Developmental Scale è stata utilizzata per valutare la funzione cognitiva dopo le 12 settimane di trattamento.
Valutare i cambiamenti nella gravità delle crisi è complicato. Le convulsioni possono cambiare in tipo, frequenza e intensità. Questi ricercatori hanno utilizzato il sistema di classificazione Engel, che descrive la risposta ai trattamenti per l'epilessia utilizzando il seguente sistema di classificazione:
Grado 1: remissione completa dopo il trattamento
Grado II: rari episodi epilettici che compromettono la funzione (remissione del 90%-100%)
Grado III: le convulsioni sono migliorate (50% in meno di convulsioni)
Grado IV: nessun miglioramento significativo
Misura di risultato primaria
Il trattamento era considerato efficace se l'attività convulsiva del paziente era ridotta almeno del 50%.
Approfondimenti chiave
Il trattamento è stato considerato efficace in 29 dei 52 partecipanti (56%) al termine di 12 settimane di trattamento. Nei pazienti che hanno risposto, l'effetto del trattamento è stato evidente nelle prime 2 settimane. In 15 casi, i benefici sono stati osservati nella prima settimana di trattamento. Alla fine dello studio, 14 partecipanti (27%) erano liberi da crisi. Una riduzione significativa del numero di crisi è stata osservata in 9 casi (17%). Una riduzione del numero di crisi della metà o più è stata osservata in 6 casi (11,5%). Il trattamento non è stato considerato efficace in 23 casi (44%). Ricordare che il parametro di riferimento per l’efficacia era una riduzione di almeno il 50% del numero di crisi rispetto al basale (classificazione Engel Grado III o superiore).
Implicazioni pratiche
Perché questo studio sulla dieta chetogenica e l'epilessia è incluso in questo numero speciale che include articoli sul bioma umano? A prima vista, potresti pensare che questo articolo sia stato aggiunto accidentalmente.
La dieta chetogenica si è dimostrata efficace nel trattamento delle convulsioni infantili quasi un secolo fa.1La dieta chetogenica è tutt’altro che nuova, anche se recentemente l’idea di utilizzarla come strategia nei casi di resistenza ai farmaci ha guadagnato attenzione.2
La novità è che abbiamo appreso che gli effetti della dieta chetogenica sull’epilessia possono essere correlati al suo effetto sul bioma intestinale.
Gli autori dello studio sulla dieta chetogenica nei bambini discusso qui non lo menzionano nella loro discussione dei risultati. Nella loro discussione, non erano sicuri del motivo per cui la dieta funzionasse per quasi la metà dei partecipanti. Hanno suggerito che il passaggio del cervello all’uso dei chetoni come fonte di energia, o forse la restrizione calorica stessa, potrebbe avere qualcosa a che fare con i benefici.
L’ultima ipotesi sugli effetti anticonvulsivanti chetogenici è abbastanza convincente da essere presentata qui, anche se i dati provengono da esperimenti sui topi.
Precedenti esperimenti con i topi hanno dimostrato che le diete chetogeniche prevengono lo sviluppo dell’epilessia,3migliorare i sintomi dell’autismo,4Miglioramento dei sintomi motori nella malattia di Alzheimer,5e ridurre l’attività epilettica nel cervello.6
Nel numero del 24 maggio 2018cellaChristine Olson e colleghi del laboratorio di Elaine Hsiao all'UCLA hanno suggerito che la dieta chetogenica altera rapidamente il bioma intestinale in un modo specifico in modo da fornire protezione sia contro le crisi indotte elettricamente che contro le crisi tonico-cloniche spontanee in 2 modelli murini di epilessia.7
In questo studio sui topi, gli autori hanno dimostrato che la dieta chetogenica non fornisce protezione dalle convulsioni nei topi chetogenici allevati in un ambiente privo di germi o pesantemente trattati con antibiotici. Ma trapiantare i topi con popolazioni diAkkermansiaEParabatterioidiI batteri conferivano protezione contro le convulsioni.
Olson et al. suggeriscono che la dieta chetogenica ricca di grassi e povera di carboidrati modifica il bioma intestinale, riducendo la diversità e aumentando la popolazioneAkkermansia muciniphilaEParabacteroides sppBatteri. Questo cambiamento nelle popolazioni batteriche riduce quindi l’attività della gamma-glutamil transpeptidasi, che riduce gli aminoacidi gamma-glutamil nel sangue, che a sua volta aumenta i livelli di acido gamma-aminobutirrico (GABA) nel cervello. L’aumento del GABA nel cervello fornisce protezione contro le convulsioni.
Il laboratorio di Hsiao ha prodotto un flusso costante di ricerche interessanti relative al bioma intestinale e ai suoi effetti sul cervello dei topi e degli esseri umani.
Nel 2013, Hsiao ha riferito che i cambiamenti nel microbiota e nella barriera gastrointestinale potrebbero essere corretti in un modello murino di autismoBacteroides fragilis. Hsiao ritiene che tale modificazione del bioma intestinale potrebbe ridurre i sintomi simili all’autismo.8Il lavoro di Hsiao sull'autismo continua. È ormai ampiamente accettato che i disturbi immunitari e i problemi digestivi siano condizioni comuni nei bambini nello spettro autistico.9.10
L'UCLA ha già concesso i diritti di licenza a una start-up che sta raccogliendo fondi per sviluppare un trattamento probiotico per l'epilessia. L’idea è che la giusta formulazione di batteri moduli il GABA e fornisca gli effetti neuroprotettivi di una dieta chetogenica sotto forma di pillola. Ingoiare una pillola sarebbe più facile che seguire una dieta chetogenica e comporterebbe meno rischi di effetti collaterali.11
Potrebbero esserci altre strategie per aumentare le popolazioni intestinali di questi batteri. La metformina, un farmaco usato per trattare il diabete di tipo 2, sembra aumentare la popolazione di questi due tipi di batteri nei topi.12Yang et al. hanno riferito nel 2017 che l'uso cronico di metformina nei topi aveva alcuni effetti anticonvulsivanti.13Anche il consumo di alcuni “amidi resistenti” progettati per raggiungere il colon può aumentare la popolazione di questi batteri.14
Le relazioni tra diversi tipi di batteri e malattie sono lungi dall’essere comprese. EntrambiAkkermansia muciniphilaEAcinetobacter calcoaceticussono stati riscontrati quattro volte più frequentemente nei pazienti con sclerosi multipla (SM) rispetto alle persone saneParabacteroides distasonisè quattro volte più comune nelle persone sane che nei pazienti con SM.AkkermansiaEAcinetobactersono associati a reazioni infiammatorie nella SM, duranteParabatterioidisembra avere un effetto antinfiammatorio.quindiciCiò rende più difficile di quanto possa sembrare a prima vista determinare il modo in cui affrontiamo l’uso di probiotici specifici per un particolare paziente.
Il trattamento per l’epilessia potrebbe concentrarsi sull’alterazione del bioma intestinale con una combinazione di probiotici, una dieta chetogenica e un’integrazione di amido resistente. Se questa strategia aumenta effettivamente i livelli di GABA nel cervello, ora abbiamo una lunga lista di altri possibili bersagli terapeutici.