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Este artigo faz parte de nossa edição especial de outubro de 2021. Baixe a edição completa aqui.
Relação
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. A suplementação de vitamina D regula os níveis séricos pós-operatórios de PD-L1 em pacientes com câncer gastrointestinal e melhora a sobrevida no quintil mais alto de PD-L1: uma análise post hoc do ensaio clínico randomizado AMATERASU.Nutrientes. 2021;13(6):1987.
Objetivo do estudo
Investigar se a suplementação de vitamina D regula o ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) no soro e, portanto, poderia alterar a sobrevivência de pacientes com câncer gastrointestinal (GI)
Rascunho
Uma análise post hoc do ensaio AMATERASU no Japão, que foi um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em um único hospital universitário
Participante
O estudo recrutou pacientes com idades entre 30 e 90 anos com câncer em estágio I a III do trato digestivo, do esôfago ao reto, que eram candidatos à cirurgia. Dos 439 pacientes elegíveis, 15 recusaram e 7 foram excluídos após a cirurgia. Os investigadores incluíram todos os 417 pacientes randomizados (idade média, 66 anos; homens, 66%; câncer de esôfago, 10%; câncer de estômago, 42%; câncer colorretal, 48%) na análise para comparar os efeitos da vitamina D.3Suplementos (2.000 UI/dia) e placebo para recidiva e/ou morte em uma proporção de alocação de 3:2 entre janeiro de 2010 e fevereiro de 2018.
O estudo incluiu pacientes com câncer gástrico em estágio I (44% dos participantes), II (26%) ou III (30%) submetidos à cirurgia curativa com ressecção completa do tumor. Foram incluídos apenas aqueles que ainda não tomavam suplementos de vitamina D.
intervenção
Os investigadores randomizaram os pacientes para receber cápsulas orais suplementares de vitamina D (2.000 UI/dia; n = 251) ou placebo (n = 166) desde a primeira consulta ambulatorial pós-operatória até o final do estudo. O placebo continha óleo de gergelim, gelatina (porcina) e glicerina, e o suplemento ativo continha os mesmos ingredientes mais vitamina D3como 25-hidroxicolecalciferol, 25(OH)D.
Parâmetros do estudo avaliados
Os pesquisadores mediram os níveis séricos de PD-L1 pós-operatórios usando ELISA e os dividiram em quintis (Q1-Q5). Amostras de soro estavam disponíveis de 396 (95,0%) dos participantes originais do estudo. Os pesquisadores coletaram amostras de soro para medições de PD-L1 após a cirurgia (23 dias, intervalo interquartil (IQR): 13-43,5 dias) e pouco antes de iniciar a suplementação de vitamina D/placebo. Eles também mediram os níveis séricos de PD-L1 1 ano após o início da suplementação de vitamina D/placebo.
Os subgrupos analisados apresentavam níveis séricos basais de 25(OH)D de 0 a menos de 20 ng/ml, 20 a 40 ng/ml e mais de 40 ng/ml. Devido ao pequeno tamanho da amostra para o grupo de linha de base mais alta, os pesquisadores testaram interações apenas entre os grupos de 25(OH)D sérica de linha de base baixa e intermediária.
Medidas de resultados primários
O desfecho primário foi a sobrevida livre de recorrência, o tempo até a recorrência ou morte. O desfecho de recidiva ou morte foi confirmado por acompanhamento ambulatorial regular. O tempo decorrido até a recaída ou morte foi calculado a partir do momento da randomização (ou seja, desde o início da suplementação do estudo).
Principais insights
Suplementação de vitamina D significativa (P=0,0008) aumentou os níveis séricos de PD-L1 no quintil mais baixo de PD-L1 (Q1; ou seja, aqueles pacientes que começaram com os níveis mais baixos de PD-L1), embora significativamente (P=0,0001) diminuiu os níveis de PD-L1 no quintil mais alto dos níveis séricos de PD-L1 (Q5) e não aumentou ou diminuiu os níveis de PD-L1 no quintil médio de PD-L1 (Q2-Q4).
No quintil mais alto (Q5), foram observados efeitos significativos da suplementação de vitamina D em comparação com o placebo na morte (HR, 0,34; IC 95%, 0,12-0,92) e recidiva/morte (HR, 0,37; IC 95%, 0,15-0,89). de PD-L1 sérico, enquanto efeitos significativos não foram observados em outros quintis (Pinteração=0,02 para morte, Pinteração=0,04 para recaída/óbito).
A suplementação de vitamina D reduziu significativamente o risco de recaída e/ou morte em aproximadamente dois terços no quintil mais alto de PD-L1 sérico.
Implicações práticas
A imunoterapia contra o câncer tem sido uma área de pesquisa em rápido avanço na última década, com o primeiro inibidor de checkpoint, o ipilimumab, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do melanoma em 2011.1Entretanto, os investigadores estudaram o primeiro inibidor PD-1, o pembrolizumab, aprovado em 2014 para pacientes com melanoma avançado ou irressecável.2Em 2021, os inibidores de checkpoint são provavelmente os imunomoduladores mais conhecidos e talvez mais bem-sucedidos desenvolvidos até o momento e revolucionaram a oncologia, melhorando os resultados e a sobrevivência de muitos pacientes com câncer.3O mecanismo de ação e a ampla aplicabilidade dos inibidores de checkpoint expandiram a nossa compreensão da complexidade da função imunológica, particularmente no que se refere às células cancerígenas. As vias de controle inibitórias do nosso sistema imunológico são essenciais para garantir a manutenção da autotolerância (e prevenir a autoimunidade). No entanto, sabemos agora que os tumores utilizam vias de controlo imunitário para evitar a detecção pelo sistema imunitário.4
Entretanto, parece prudente continuar a testar os níveis séricos de 25(OH)D em todos os pacientes com cancro e colocar aqueles com deficiência num nível saudável.
Durante uma resposta imunológica saudável, a proteína 1 de morte celular programada (PD-1) serve para inibir as respostas imunológicas e promover a autotolerância, regulando a atividade das células T. Da mesma forma, o ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) é uma proteína transmembrana que é um fator co-inibitório da resposta imune e é responsável por reduzir a atividade de células positivas para PD-1 e induzir a apoptose.
Sabemos agora que a via PD-1/PD-L1 controla o início e a manutenção da tolerância imunológica dentro do microambiente tumoral.5Além das células imunes ativadas, o PD-1 também é altamente expresso em células T específicas do tumor.6PD-L1 é normalmente expresso por macrófagos, algumas células T e células B ativadas, células dendríticas e algumas células epiteliais, especialmente sob condições inflamatórias.7Além disso, o PD-L1 é expresso pelas células tumorais como um “mecanismo imunológico adaptativo” para evitar respostas antitumorais e ativar vias de sinalização para proliferação e sobrevivência.8PD-L1 também está envolvido na progressão tumoral subsequente.9
Uma meta-análise recente com um total de 21 estudos mostrou que níveis séricos aumentados de PD-L1 estavam associados a pior sobrevida em pacientes com câncer.10Em particular, demonstrou-se que um maior PD-L1 plasmático total pós-operatório, mas não pré-operatório, além do PD-L1 exossômico, está associado à baixa sobrevida em pacientes com câncer gástrico.11Teoriza-se que, além dos inibidores de checkpoint, a redução dos níveis séricos de PD-L1 após a cirurgia poderia ser uma estratégia para melhorar a sobrevida em pacientes com câncer.
A sinalização da vitamina D tem sido cada vez mais investigada por seu papel na estimulação da imunidade inata e na supressão de respostas inflamatórias. A 1,25-dihidroxivitamina D hormonal (1,25D) é um indutor direto da transcrição dos genes humanos que codificam PD-L1 e PD-L2 através do receptor de vitamina D (VDR).12Neste ensaio clínico, a suplementação de vitamina D aumentou os níveis séricos de PD-L1 no quintil mais baixo (Q1; os pacientes com os níveis basais mais baixos de PD-L1). Em contraste, a suplementação de vitamina D diminuiu os níveis séricos de PD-L1 no quintil mais alto (Q5). Assim, a vitamina D parece servir como um modificador da resposta biológica, servindo para aumentar o PD-L1 sérico quando os níveis séricos de PD-L1 estão baixos e para diminuir o PD-L1 sérico quando os níveis séricos de PD-L1 estão elevados.13
Neste estudo, em comparação com o placebo, a suplementação de vitamina D reduziu significativamente o risco de morte por todas as causas e recaída ou morte para aproximadamente um terço no quintil mais alto (Q5) de PD-L1 sérico, mas não em outros quintis (isto é, Q1-Q4 dos níveis de PD-L1). Os autores descobriram que a suplementação de vitamina D reduziu principalmente o risco de morte completa e levantaram a hipótese de que isso acontecia, pelo menos em parte, pela melhoria da imunidade anticâncer e, possivelmente, pela regulação negativa dos níveis séricos de PD-L1, através da regulação negativa do tecido canceroso quiescente.13
A ligação entre a vitamina D e o cancro tem sido estudada há muitos anos e os dados têm sido por vezes positivos, por vezes contraditórios e por vezes não relacionados.14Fica claro a partir dos resultados deste e de outros estudos que existe uma interação significativa entre a vitamina D e a expressão genética de PD-L1 e que são necessárias mais pesquisas para examinar os parâmetros precisos desta relação antes que estratégias clínicas específicas possam ser criadas. Contudo, entretanto, parece prudente continuar a testar os níveis séricos de 25(OH)D em todos os pacientes com cancro e colocar aqueles com deficiência num nível saudável.
Deve-se notar que os resultados deste estudo podem ou não ser generalizáveis para outras populações de pacientes. Existem várias limitações neste estudo: o estudo foi realizado no Japão e todos os pacientes eram descendentes de asiáticos; os carcinomas esofágicos eram carcinomas espinocelulares; e a incidência de câncer gástrico é relativamente alta em comparação com outras populações de pacientes.