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Cet article fait partie de notre numéro spécial d’octobre 2021. Téléchargez le numéro complet ici.
Relation
Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. La supplémentation en vitamine D régule les taux sériques postopératoires de PD-L1 chez les patients atteints d'un cancer gastro-intestinal et améliore la survie dans le quintile supérieur de PD-L1 : une analyse post-hoc de l'essai contrôlé randomisé AMATERASU.Nutriments. 2021;13(6):1987.
Objectif de l'étude
Étudier si la supplémentation en vitamine D régule le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) dans le sérum et pourrait ainsi modifier la survie des patients atteints d'un cancer gastro-intestinal (GI).
Brouillon
Une analyse post hoc de l'essai AMATERASU au Japon, qui était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené dans un seul hôpital universitaire.
Participant
L'étude a recruté des patients âgés de 30 à 90 ans atteints de cancers du tube digestif de stade I à III, de l'œsophage au rectum, candidats chirurgicaux. Sur les 439 patients éligibles, 15 ont refusé et 7 ont été exclus après la chirurgie. Les enquêteurs ont inclus les 417 patients randomisés (âge moyen, 66 ans ; hommes, 66 % ; cancer de l'œsophage, 10 % ; cancer de l'estomac, 42 % ; cancer colorectal, 48 %) dans l'analyse visant à comparer les effets de la vitamine D.3Suppléments (2 000 UI/jour) et placebo en cas de rechute et/ou de décès selon un ratio d'allocation de 3 : 2 entre janvier 2010 et février 2018.
L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer gastrique de stade I (44 % des participants), II (26 %) ou III (30 %) qui ont subi une chirurgie curative avec résection complète de la tumeur. Seuls ceux qui ne prenaient pas déjà de suppléments de vitamine D ont été inclus.
intervention
Les enquêteurs ont randomisé les patients pour recevoir des gélules orales supplémentaires de vitamine D (2 000 UI/jour ; n = 251) ou un placebo (n = 166) depuis la première visite ambulatoire postopératoire jusqu'à la fin de l'étude. Le placebo contenait de l'huile de sésame, de la gélatine (porcine) et de la glycérine, et le supplément actif contenait les mêmes ingrédients plus de la vitamine D.3sous forme de 25-hydroxycholécalciférol, 25(OH)D.
Paramètres de l'étude évalués
Les chercheurs ont mesuré les taux sériques postopératoires de PD-L1 à l’aide d’ELISA et les ont divisés en quintiles (Q1-Q5). Des échantillons de sérum étaient disponibles auprès de 396 (95,0 %) des participants initiaux à l’étude. Les chercheurs ont collecté des échantillons de sérum pour mesurer PD-L1 après la chirurgie (23 jours, intervalle interquartile (IQR) : 13 à 43,5 jours) et juste avant de commencer la supplémentation en vitamine D/placebo. Ils ont également mesuré les taux sériques de PD-L1 un an après le début de la supplémentation en vitamine D/placebo.
Les sous-groupes analysés avaient des taux sériques de base de 25(OH)D de 0 à moins de 20 ng/ml, de 20 à 40 ng/ml et de plus de 40 ng/ml. En raison de la petite taille de l’échantillon pour le groupe de référence le plus élevé, les chercheurs ont testé les interactions uniquement entre les groupes sériques 25(OH)D de base faible et intermédiaire.
Mesures des résultats principaux
Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive, le délai avant récidive ou le décès. L'issue d'une rechute ou du décès a été confirmée par un suivi ambulatoire régulier. Le temps écoulé jusqu'à la rechute ou au décès a été calculé à partir du moment de la randomisation (c'est-à-dire depuis le début de la supplémentation de l'étude).
Informations clés
Supplémentation en vitamine D significative (P.= 0,0008) a augmenté les taux sériques de PD-L1 dans le quintile le plus bas de PD-L1 (Q1 ; c'est-à-dire les patients qui ont commencé avec les taux sériques de PD-L1 les plus bas), alors que cela de manière significative (P.= 0,0001) a diminué les taux de PD-L1 dans le quintile supérieur des taux sériques de PD-L1 (Q5) et n'a pas augmenté ni diminué les taux de PD-L1 dans le quintile intermédiaire de PD-L1 (Q2 à Q4).
Dans le quintile le plus élevé (Q5), des effets significatifs de la supplémentation en vitamine D par rapport au placebo sur le décès (HR, 0,34 ; IC à 95 %, 0,12-0,92) et la rechute/décès (HR, 0,37 ; IC à 95 %, 0,15-0,89) ont été observés. de PD-L1 sérique, alors que des effets significatifs n'ont pas été observés dans les autres quintiles (Pinteraction=0,02 pour le décès, Pinteraction=0,04 pour rechute/décès).
La supplémentation en vitamine D a réduit de manière significative le risque de rechute et/ou de décès d’environ deux tiers dans le quintile le plus élevé de PD-L1 sérique.
Implications sur la pratique
L'immunothérapie anticancéreuse a été un domaine de recherche en progrès rapide au cours de la dernière décennie, avec le premier inhibiteur de point de contrôle, l'ipilimumab, approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du mélanome en 2011.1Parallèlement, des chercheurs ont étudié le premier inhibiteur de PD-1, le pembrolizumab, approuvé en 2014 pour les patients atteints d'un mélanome avancé ou non résécable.2En 2021, les inhibiteurs de points de contrôle sont probablement les immunomodulateurs les plus connus et peut-être les plus efficaces développés à ce jour et ont révolutionné l'oncologie en améliorant les résultats et la survie de nombreux patients atteints de cancer.3Le mécanisme d'action et la large applicabilité des inhibiteurs de points de contrôle ont élargi notre compréhension de la complexité de la fonction immunitaire, en particulier en ce qui concerne les cellules cancéreuses. Les voies de points de contrôle inhibiteurs de notre système immunitaire sont essentielles pour garantir que nous maintenons notre auto-tolérance (et prévenons l’auto-immunité). Cependant, nous savons maintenant que les tumeurs utilisent des points de contrôle immunitaires pour échapper à la détection par le système immunitaire.4
En attendant, il semble prudent de continuer à tester les taux sériques de 25(OH)D chez tous les patients atteints de cancer et de ramener ceux qui présentent un déficit dans une fourchette saine.
Au cours d’une réponse immunitaire saine, la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) sert à inhiber les réponses immunitaires et à favoriser l’autotolérance en régulant l’activité des cellules T. De même, le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) est une protéine transmembranaire qui est un facteur co-inhibiteur de la réponse immunitaire et est responsable de la réduction de l'activité des cellules PD-1 positives et de l'induction de l'apoptose.
Nous savons désormais que la voie PD-1/PD-L1 contrôle l’initiation et le maintien de la tolérance immunitaire au sein du microenvironnement tumoral.5En plus des cellules immunitaires activées, PD-1 est également fortement exprimé sur les cellules T spécifiques de la tumeur.6PD-L1 est normalement exprimé par les macrophages, certains lymphocytes T et lymphocytes B activés, les cellules dendritiques et certaines cellules épithéliales, notamment dans des conditions inflammatoires.7De plus, PD-L1 est exprimé par les cellules tumorales comme un « mécanisme immunitaire adaptatif » pour échapper aux réponses antitumorales et activer les voies de signalisation pour la prolifération et la survie.8PD-L1 est également impliqué dans la progression tumorale ultérieure.9
Une méta-analyse récente portant sur un total de 21 études a montré qu'une augmentation des taux sériques de PD-L1 était associée à une pire survie chez les patients atteints de cancer.10En particulier, il a été démontré qu'une PD-L1 plasmatique totale postopératoire mais non préopératoire plus élevée en plus de la PD-L1 exosomale est associée à une faible survie chez les patients atteints d'un cancer gastrique.11Il est théorisé que, en plus des inhibiteurs de points de contrôle, la diminution des taux sériques de PD-L1 après une intervention chirurgicale pourrait constituer une stratégie pour améliorer la survie des patients atteints de cancer.
La signalisation de la vitamine D est de plus en plus étudiée pour son rôle dans la stimulation de l’immunité innée et la suppression des réponses inflammatoires. La 1,25-dihydroxyvitamine D hormonale (1,25D) est un inducteur direct de transcription des gènes humains codant pour PD-L1 et PD-L2 via le récepteur de la vitamine D (VDR).12Dans cet essai clinique, la supplémentation en vitamine D a augmenté les taux sériques de PD-L1 dans le quintile le plus bas (Q1 ; les patients présentant les taux de PD-L1 de base les plus bas). En revanche, la supplémentation en vitamine D a diminué les taux sériques de PD-L1 dans le quintile le plus élevé (Q5). Ainsi, la vitamine D semble servir de modificateur de la réponse biologique en servant à augmenter la PD-L1 sérique lorsque les taux sériques de PD-L1 sont faibles et à diminuer la PD-L1 sérique lorsque les taux sériques de PD-L1 sont élevés.13
Dans cette étude, par rapport au placebo, la supplémentation en vitamine D a réduit de manière significative le risque de décès toutes causes confondues et de rechute ou de décès à environ un tiers dans le quintile le plus élevé (Q5) de PD-L1 sérique, mais pas dans les autres quintiles (c'est-à-dire Q1 à Q4 des taux de PD-L1). Les auteurs ont découvert que la supplémentation en vitamine D réduisait principalement le risque de mort complète et ont émis l’hypothèse que cela était dû, au moins en partie, à l’amélioration de l’immunité anticancéreuse et éventuellement à une régulation négative des taux sériques de PD-L1 en régulant négativement les tissus cancéreux au repos.13
Le lien entre la vitamine D et le cancer est étudié depuis de nombreuses années et les données ont été parfois positives, parfois contradictoires et parfois sans rapport.14Il ressort clairement des résultats de cette étude et d’autres qu’il existe une interaction significative entre la vitamine D et l’expression génétique de PD-L1 et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner les paramètres précis de cette relation avant de pouvoir créer des stratégies cliniques spécifiques. Cependant, en attendant, il semble prudent de continuer à tester les taux sériques de 25(OH)D chez tous les patients atteints de cancer et de ramener ceux qui présentent un déficit dans une fourchette saine.
Il convient de noter que les résultats de cette étude peuvent ou non être généralisables à d’autres populations de patients. Cette étude présente plusieurs limites : l'étude a été menée au Japon et tous les patients étaient d'origine asiatique ; les carcinomes de l'œsophage étaient des carcinomes épidermoïdes ; et l'incidence du cancer gastrique est relativement élevée par rapport à d'autres populations de patients.