药物中的非活性成分可能具有生物活性！

药物中的非活性成分可能具有生物活性！

常见药物中一些被认为无活性的成分（例如染料和防腐剂）可能具有生物活性，并会引起意想不到的副作用。这是根据加州大学旧金山分校药学院和诺华生物医学研究所 (NIBR) 的研究人员进行的一项初步新研究得出的结论。

常见药物中一些被认为是惰性的成分可能具有生物活性

大多数药物仅含有相对少量的活性药物成分（例如泰诺和其他药物中的对乙酰氨基酚）。药丸、液体或注射剂的其余部分可能由防腐剂、染料、抗菌剂和其他称为赋形剂的化合物组成。这些成分在确保药物活性成分安全有效地输送方面发挥着关键作用，并赋予重要的特性，例如储存稳定性和通过颜色快速区分药丸的能力。

人们普遍认为，赋形剂被认为是无生物活性的，因为它们的使用历史悠久，或者因为它们在动物试验中不会引起明显的毒性。很少有研究探讨长期接触这些化合物或它们对服用含有这些成分的几种不同药物的人的相互作用的更微妙的影响。

加州大学旧金山分校药物化学系的研究人员 Brian Shoichet 博士和 NIBR 临床前安全分析全球负责人 Laszlo Urban 博士开始质疑所有这些物质是否真的被使用，并联手研究它们。他们于 2017 年开始工作，建立了一个记录最容易获得的纯辅料的数据库，UCSF 小组将其编译成一个易于使用的辅料浏览器，该浏览器依赖于 FDA 资助的 UCSF-斯坦福监管科学与创新卓越中心 (CERSI) 支持的更专业的 FDA 非活性成分 (IID) 数据库。

正如他们于 2020 年 7 月 23 日在线发表在《科学》杂志上的新研究报道，研究人员现已系统扫描了非活性成分数据库中包含的 3,296 种赋形剂，并鉴定了与 134 种关键人类酶和受体相互作用的 38 种赋形剂分子。

研究小组强调，他们的研究并没有寻找对人类患者的实际影响，只是为了标记可能对健康产生负面影响的分子。所列出的例子需要进一步研究，以了解它们如何导致所发现的药物的副作用。

数据说明如下：

“这些数据表明，虽然确实插入了许多佐剂分子，但很多佐剂分子可能对已知在健康和疾病中发挥重要作用的人类蛋白质产生了以前未被认识到的影响，”Shoichet 说。 “我们展示了一种药物制造商将来可以用来评估其配方中使用的赋形剂并用真正无活性的等效分子替代生物活性化合物的方法。”

该团队采取了不同的方法。在加州大学旧金山分校，Shoichet 的团队通过计算检查了佐剂分子，这些分子在物理上与公共 ChEMBL 数据库中 3,117 种不同人类蛋白质的已知生物结合伴侣相似。然后，该团队通过计算将这些佐剂与人类靶蛋白之间可能的 200 万种相互作用减少为 20,000 种化学上可能的相互作用。基于目视检查，研究人员确定了 69 种赋形剂中最有可能与人类靶蛋白相互作用的子集，并与北卡罗来纳大学教堂山分校药理学教授 Bryan Roth 博士和加州大学旧金山分校生物工程教授兼该实验室联合主任 Kathy Giacomini 博士的团队合作，在实验室培养皿中对这些相互作用进行了实验测试。 加州大学旧金山分校-斯坦福 CERSI 中心。

实验已经确定了佐剂分子和药理学上重要的人类蛋白质的各种生物相互作用

这些实验鉴定了 25 种不同的生物相互作用，涉及 19 种佐剂分子和 12 种药理学上重要的人类蛋白质。

在 NIBR 的一组补充实验中，研究人员检查了 73 种常用佐剂针对一组涉及药物引起毒性的人类蛋白质靶标，并定期用于测试候选药物的安全性。他们还确定了 32 种赋形剂与这些人类安全目标之间的另外 109 种相互作用。

研究负责人 Joshua Pottel 博士说：“我们的研究旨在建立在轶事证据的基础上，即赋形剂可能是某些药物配方中出现意想不到的生理效应的原因。”他是 Shoichet 实验室的前博士后研究员，现任蒙特利尔分子预测公司的总裁兼首席执行官。 但令人惊讶的是，其中一些分子的效力如此之大，特别是考虑到有时在典型药物配方中使用的剂量相当高。 “

实验室培养皿中发现的生物活性赋形剂值得进一步研究

作者说，研究中在实验室培养皿中发现的生物活性赋形剂值得在动物模型中进行进一步研究，以确定它们中的任何一种是否真的会对人类患者造成不良副作用。他们说，许多佐剂应该很容易与具有类似功能的真正佐剂互换，但其他佐剂可能需要开发新的替代化合物。

Shoichet 说：“在药物配方方面数十年几乎没有创新之后，我们认为这是学术界、政府和制药界之间公私合作伙伴关系寻找新的、更好的辅料的机会，我们正在展示一种这样做的方法。” “鉴于这项工作对制药现状构成的挑战，我们感谢该项目主要从 FDA 以及我们与诺华和美国国立卫生研究院的合作获得的积极支持。”