Inaktiva ingredienser i medicinen kan vara biologiskt aktiva!

Inaktiva ingredienser i medicinen kan vara biologiskt aktiva!

Vissa förmodligen inaktiva ingredienser i vanliga läkemedel - såsom färgämnen och konserveringsmedel - kan vara biologiskt aktiva och orsakar oväntade biverkningar. Detta är enligt en preliminär ny studie av forskare vid UC San Francisco School of Pharmacy och Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR).

Vissa förment inerta ingredienser i vanliga läkemedel kan potentiellt vara biologiskt aktiva

De flesta mediciner innehåller endast en relativt liten mängd av deras aktiva farmaceutiska ingrediens (t.ex. acetaminophen i tylenol och andra mediciner). Resten av en piller, vätska eller injicerbar, kan bestå av ingredienser inklusive konserveringsmedel, färgämnen, antimikrobiella medel och andra föreningar som kallas hjälpämnen. Dessa ingredienser spelar en kritisk roll för att säkerställa att ett läkemedels aktiva ingrediens levereras säkert och effektivt och förmedlar viktiga egenskaper såsom lagringsstabilitet och förmågan att snabbt skilja piller efter färg.

Det tros i allmänhet att hjälpämnen anses biologiskt inaktiva på grund av deras långa användning eller för att de inte orsakar uppenbar toxicitet vid djurtestning. Få studier har letat efter mer subtila effekter av långvarig exponering för dessa föreningar eller deras interaktion hos personer som tar flera olika läkemedel som innehåller dessa ingredienser.

Forskare Brian Shoichet, PhD, från UCSF -avdelningen för farmaceutisk kemi, och Laszlo Urban, PhD, global chef för preklinisk säkerhetsprofilering vid NIBR, hade börjat ifrågasätta om alla dessa ämnen verkligen användes och samarbetade för att studera dem. De började arbetet 2017 med en databas som dokumenterade de mest tillgängliga rena hjälpämnena, som UCSF-gruppen sammanställde i en lättanvänd hjälpen webbläsare som förlitade sig på ett mer specialiserat FDA-inaktiva ingredienser (IID) som stöds av FDA-finansierade UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory and Innovation (CERSI).

Som rapporterats i deras nya studie, publicerad online 23 juli 2020 inom vetenskap, har forskare nu systematiskt skannat 3 296 hjälpämnen i den inaktiva ingrediensdatabasen och identifierat 38 hjälpmolekyler som interagerar med 134 viktiga mänskliga enzymer och receptorer.

Forskningsteamet betonar att deras studie, som inte letade efter faktiska effekter på mänskliga patienter, endast avsedda att märka molekyler som kan ha negativa hälsoeffekter. Exemplen kräver ytterligare studier för att förstå hur de kan bidra till biverkningar av läkemedel där de finns.

Uppgifterna illustrerar följande:

"Dessa data visar att även om många adjuvansmolekyler verkligen sätts in, kan ett bra antal tidigare ha okända effekter på mänskliga proteiner som är kända för att spela viktiga roller inom hälsa och sjukdomar," sade Shoichet. "Vi visar ett tillvägagångssätt som läkemedeltillverkare kan använda i framtiden för att utvärdera de hjälpämnen som används i deras formuleringar och ersätta biologiskt aktiva föreningar med motsvarande molekyler som verkligen är inaktiva."

Teamet tog olika tillvägagångssätt. Vid UCSF undersökte Shoichets team beräkningsmässigt adjuvansmolekyler som fysiskt liknade de kända biologiska bindningspartnerna för 3 117 olika humana proteiner i den offentliga kembl -databasen. Teamet minskade sedan beräkningsmässigt med 2 miljoner möjliga interaktioner mellan dessa adjuvans och humana målproteiner till 20 000 kemiskt troliga interaktioner. Based on visual inspection, researchers identified a subset of 69 excipients with the highest likelihood of interacting with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory dishes in collaboration with the groups of Bryan Roth, PhD, professor of pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PhD, professor of Bioengineering at UCSF and co-director of the UCSF-Stanford Cersi Center.

Experiment har identifierat olika biologiska interaktioner med adjuvansmolekyler och farmakologiskt viktiga humana proteiner

Dessa experiment identifierade 25 olika biologiska interaktioner som involverade 19 adjuvansmolekyler och 12 farmakologiskt viktiga humana proteiner.

I en kompletterande uppsättning experiment vid NIBR undersökte forskare 73 vanligtvis adjuvanter mot en grupp humana proteinmål involverade i läkemedelsinducerad toxicitet och användes regelbundet för att testa läkemedelskandidater för säkerhet. De identifierade ytterligare 109 interaktioner mellan 32 hjälpämnen och dessa mänskliga säkerhetsmål.

"Vår studie var avsedd att bygga vidare på anekdotiska bevis på att hjälpämnen kan vara orsaken till oväntade fysiologiska effekter som inträffar med vissa läkemedelsformuleringar," sade studieledaren Joshua Pottel, PhD, en tidigare postdoktorell kollega i Shoichet Lab som nu är president och VD för Montreal-baserad molekylmästare inc. Årtionden, men det var förvånande att se hur potent vissa av dessa molekyler är, särskilt med tanke på de ganska höga mängder som ibland används i typiska läkemedelsformuleringar.

Biologiskt aktiva hjälpämnen som identifierats i laboratoriestätter förtjänar ytterligare utredning

De biologiskt aktiva hjälpämnen som identifierats i studien i laboratoriestätter förtjänar ytterligare studier i djurmodeller för att avgöra om någon av dem faktiskt kan orsaka negativa biverkningar hos mänskliga patienter, säger författarna. Många bör lätt vara utbytbara med verkligen adjuvanser med liknande funktion, sade de, men andra kan behöva utveckla nya ersättningsföreningar.

"Efter decennier av lite innovation inom läkemedelsformulering ser vi detta som en möjlighet till ett offentlig-privat partnerskap mellan de akademiska, regerings- och läkemedelssamhällena för att söka efter nya och bättre hjälpämnen, och vi visar en strategi för att göra det," sade Shoichet. "Med tanke på den utmaning som detta arbete utgör den farmaceutiska status quo, är vi tacksamma för det proaktiva stödet som projektet främst har fått från FDA och genom vårt samarbete med Novartis och National Institute of Health."