Inaktiva ingredienser i medicinen kan vara biologiskt aktiva!
Inaktiva ingredienser i medicinen kan vara biologiskt aktiva!
Vissa förment inaktiva ingredienser i vanliga läkemedel - såsom färgämnen och konserveringsmedel - kan möjligen vara biologiskt aktiva och leda till oväntade biverkningar. Detta framgår av en preliminär ny studie av forskare från UC San Francisco School of Pharmacy och Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).
Vissa förment inerts i vanliga läkemedel kan vara biologiskt aktiva
De flesta mediciner innehåller endast en relativt liten mängd av deras farmaceutiska aktiva ingrediens (t.ex. paracetamol i tylenol och andra mediciner). Resten av en piller, vätska eller injicerbar kan bestå av komponenter, inklusive konserveringsmedel, färgämnen, antimikrobiella medel och andra föreningar kända som hjälpmaterial. Dessa ingredienser spelar en avgörande roll för att säkerställa att den aktiva ingrediensen i ett läkemedel pålitligt och effektivt släpps och ger viktiga egenskaper såsom lagringsstabilitet och förmågan att snabbt skilja piller enligt färg.
Det antas vanligtvis att hjälpämnen anses vara biologiskt inaktiva på grund av deras långa användning eller för att de inte orsakar uppenbar toxicitet i djurförsök. Endast ett fåtal studier har sökt efter en långvarig exponering för dessa föreningar eller deras interaktion hos personer som tar flera olika läkemedel som innehåller dessa ingredienser.
Forskarna Brian Shoichet, PhD, från UCSF -avdelningen för farmaceutisk kemi och Laszlo Urban, PhD, global chef för preklinisk säkerhetsprofilering på NIBR, hade börjat fråga om alla dessa ämnen verkligen användes och samarbetade för att undersöka dem. De började arbeta 2017 med en databas där de enklaste tillgängliga hjälpämnena är dokumenterade, som UCSF-gruppen hade satt ihop i en användarvänlig hjälpwebbläsare som baserades på en mer specialiserad FDA-databas för inaktiva ingredienser (IID) som stöds av FDA finansierad av FDA-finansierad och innovation (CERSI).
Som rapporterats i sin nya studie, som publicerades online i Science den 23 juli 2020, har forskarna nu systematiskt skannat 3296 i databasen för inaktiva ingredienser och identifierat 38 hjälpmaterialmolekyler som interagerar med 134 viktiga humana enzymer och receptorer.
Teamet av forskare betonar att i sin studie, där de faktiska effekterna på mänskliga patienter inte sökte efter, endast molekyler bör markeras som kan ha negativa effekter på hälsan. Exemplen måste vidare undersökas för att förstå hur de kan bidra till biverkningar av läkemedel där de finns.
Uppgifterna illustrerar följande:
"Denna data visar att många hjälpmolekyler faktiskt är införs, men ett stort antal möjligen inte erkända effekter på humana proteiner som är kända för att spela en viktig roll i hälsa och sjukdom," sade Shoichet. "Vi visar ett tillvägagångssätt som farmaceutiska tillverkare kan betygsätta de extra ämnen som används i deras formuleringar och ersätta biologiskt aktiva anslutningar med motsvarande molekyler som verkligen är inaktiva."
Teamet fortsatte olika tillvägagångssätt. På UCSF undersökte Shoichets team matematiskt hjälpmaterialmolekyler, som fysiskt liknar de välkända biologiska bindningspartnerna för 3117 olika humana proteiner i den offentliga kembl-databasen. Teamet minskade sedan 2 miljoner möjliga interaktioner mellan dessa AIDS och humana målproteiner till 20 000 kemiskt troliga interaktioner. Based on a visual examination, the researchers identified a sub -group of 69 auxiliary substances with the highest probability of interaction with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory bowls in cooperation with the groups of Bryan Roth, PHD, Professor of Pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PHD, Professor for Bio engineering at the UCSF and co-director of UCSF-Stanford Cersi Center.
I experiment identifierades olika biologiska interaktioner med hjälpmolekyler och farmakologiskt viktiga humana proteiner
Dessa experiment identifierade 25 olika biologiska interaktioner där 19 hjälpmaterialmolekyler och 12 farmakologiskt viktiga humana proteiner var involverade.
I en kompletterande serie experiment på NIBR, undersökte forskarna 73 ofta AIDS mot en grupp mänskliga proteinmål som är involverade i medicinering -inducerad toxicitet och användes regelbundet för att testa medicineringskandidater för säkerhet. De identifierade ytterligare 109 interaktioner mellan 32 hjälpämnen och dessa säkerhetsmål för människor.
"Vår studie bör bygga vidare på anekdotiska bevis på att extra ämnen kan vara orsaken till oväntade fysiologiska effekter som förekommer i vissa farmaceutiska formuleringar," sade studiechefen Joshua Pottel, doktorsexamen, en tidigare postdoktorell student i Shoichet-arbetet, som nu är presidenten och CEO från Molecular Inc. "Inaktivt" i årtionden, men det var förvånande att se hur effektiva några av dessa molekyler är, särskilt med tanke på de ganska höga mängder som ibland används i typiska medicinska formuleringar. “
Biologiskt aktiva hjälpämnen Studien som identifierats i laboratorieskålar förtjänar ytterligare undersökningar
De biologiskt aktiva hjälpämnena som identifierades i studien i laboratorieskålar tjänar en ny undersökning i djurmodeller för att avgöra om en av dem faktiskt kan orsaka oönskade biverkningar hos mänskliga patienter, enligt författarna. Många bör lätt vara utbytbara med verkligen annonserade hjälpämnen med en liknande funktion, sade de, men för andra kan nya ersättningsanslutningar behöva utvecklas.
"Efter decennier med lite innovation i formuleringen av läkemedel ser vi detta som en möjlighet till ett offentlig-privat partnerskap mellan akademiska, officiella och läkemedelssamhällen att leta efter nya och bättre hjälpmaterial, och vi visar en strategi för detta," sade Shoichet. "Med tanke på den utmaning som detta arbete representerar för läkemedelsstatus quo, är vi tacksamma för det framåtriktade stödet som projektet främst har fått från FDA och genom vårt samarbete med Novartis och National Institute of Health."