Neaktivne sestavine v medicini so lahko biološko aktivne!
Neaktivne sestavine v medicini so lahko biološko aktivne!
Nekatere domnevno neaktivne sestavine v običajnih zdravilih - na primer barvila in konzervansi - so lahko biološko aktivne in vodijo do nepričakovanih stranskih učinkov. To izhaja iz predhodne nove študije raziskovalcev iz UC San Francisco School of Pharmacy in Novartis Institute za biomedicinske raziskave (NIBR).
Nekateri domnevno inerti v skupnih zdravilih so lahko biološko aktivni
Večina zdravil vsebuje le razmeroma majhno količino njihove farmacevtske aktivne sestavine (npr. Paracetamol v Tylenolu in drugih zdravilih). Preostala tabletka, tekočina ali injiciranje je lahko sestavljena iz komponent, vključno s konzervansi, barvili, protimikrobnimi sredstvi in drugimi spojinami, znanimi kot pomožni materiali. Te sestavine igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju, da se aktivna sestavina zdravila zanesljivo in učinkovito sprosti, in dajejo pomembne lastnosti, kot sta stabilnost skladiščenja in sposobnost hitrega razlikovanja tablet glede na barvo.
Na splošno se domneva, da so pomožne snovi zaradi dolgoletne uporabe biološko neaktivne ali zato, ker v poskusih na živalih ne povzročajo očitne strupenosti. Le nekaj raziskav je iskalo dolgoročno izpostavljenost tem spojinam ali njihovo interakcijo pri ljudeh, ki jemljejo več različnih zdravil, ki vsebujejo te sestavine.
Raziskovalci Brian Shoichet, doktorat, z oddelka UCSF za farmacevtsko kemijo in doktorata Laszlo Urban, globalni vodja predkliničnega profiliranja na NIBR, so se začeli spraševati, ali so bile vse te snovi res uporabljene in združene, da bi jih pregledale. Začeli so delati leta 2017 z bazo podatkov, v kateri so dokumentirane najlažje dostopne pomožne snovi, ki jih je skupina UCSF sestavila v uporabniku prijaznega pomožnega brskalnika, ki je temeljila na bolj specializirani bazi podatkov FDA za neaktivne sestavine (IID), ki jo podpira FDA (CESI).
Kot so poročali v njeni novi raziskavi, ki je bila 23. julija 2020 objavljena na spletu v Science, so raziskovalci zdaj sistematično skenirali 3296 v bazi podatkov za neaktivne sestavine in identificirali 38 molekul pomožnega materiala, ki delujejo s 134 pomembnimi človeškimi encimi in receptorji.
Skupina raziskovalcev poudarja, da je treba v svoji študiji, v kateri dejanskih učinkov na človeške bolnike niso iskali, označene le molekule, ki bi lahko imele negativne učinke na zdravje. Naštete primere je treba nadalje preučiti, da se razumejo, kako lahko prispevajo k neželenim učinkom zdravil, v katerih jih najdemo.
Podatki ponazarjajo naslednje:
"Ti podatki kažejo, da je veliko pomožnih molekul dejansko vstavljenih, vendar veliko število morda ni prepoznanih učinkov na človeške beljakovine, za katere je znano, da igrajo pomembno vlogo pri zdravju in bolezni," je dejal Shoichet. "Pokažemo pristop, s katerim lahko farmacevtski proizvajalci ocenijo pomožne snovi, ki se uporabljajo v njihovih formulacijah, in nadomestijo biološko aktivne povezave z enakovrednimi molekulami, ki so resnično neaktivne."
Ekipa je zasledovala različne pristope. Na UCSF je Shoichetova ekipa pregledala matematično pomožne materialne molekule, ki fizično spominjajo na znane biološke vezavne partnerje 3117 različnih človeških beljakovin v javni bazi podatkov CHEMBL. Skupina je nato zmanjšala 2 milijona možnih interakcij teh pripomočkov in človeških ciljnih beljakovin na 20.000 kemično verodostojnih interakcij. Based on a visual examination, the researchers identified a sub -group of 69 auxiliary substances with the highest probability of interaction with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory bowls in cooperation with the groups of Bryan Roth, PHD, Professor of Pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PHD, Professor for Bio engineering at the UCSF and So-direktor centra UCSF-Stanford Cersi.
V poskusih so bile ugotovljene različne biološke interakcije s pomožnimi molekulami in farmakološko pomembnimi človeškimi beljakovinami
Ti poskusi so identificirali 25 različnih bioloških interakcij, v katerih je bilo vključenih 19 molekul pomožnega materiala in 12 farmakološko pomembnih človeških beljakovin.
V dodatni seriji eksperimentov na NIBR so raziskovalci pregledali 73 pogosto uporabljenih aidsa proti skupini ciljev človeških beljakovin, ki so vključeni v toksičnost, ki jo povzroča zdravila, in so bili redno uporabljeni za testiranje kandidatov za zdravila zaradi varnosti. Ugotovili so dodatnih 109 interakcij med 32 pomožnimi snovmi in te varnostne cilje za ljudi.
"Naša študija bi morala temeljiti na anekdotičnih dokazih, da so pomožne snovi lahko vzrok nepričakovanih fizioloških učinkov, ki se pojavljajo v nekaterih farmacevtskih formulacijah," je dejal, da je bil doktorat študije Joshua Pottel, ki je bil nekdanji podoktorski študent v Shoichet-Lborovi kot "neaktivno" desetletja, vendar je bilo presenetljivo videti, kako učinkovite so nekatere od teh molekul, zlasti glede na precej velike količine, ki se včasih uporabljajo v značilnih zdravilnih formulacijah. "
Biološko aktivne pomožne snovi Študija, identificirana v laboratorijskih skledah, si zasluži nadaljnje preglede
Biološko aktivne pomožne snovi, ki so bile ugotovljene v študiji v laboratorijskih skledah, si prislužijo še en pregled v živalskih modelih, da bi ugotovili, ali lahko eden od njih dejansko povzroči neželene neželene učinke pri človeških bolnikih, trdijo avtorji. Številni bi morali biti zlahka zamenljivi z resnično oglaševanimi pomožnimi snovmi s podobno funkcijo, so dejali, za druge pa bo morda treba razviti nove nadomestne povezave.
"Po desetletjih z malo inovacij v formulaciji zdravilnih izdelkov to vidimo kot priložnost, da javno-zasebno partnerstvo med akademskimi, uradnimi in farmacevtskimi skupnostmi išče nove in boljše pomožne materiale, in izkazujemo pristop k temu," je dejal Shoichet. "Glede na izziv, ki ga to delo predstavlja za farmacevtski status quo, smo hvaležni za podporo za naprej, ki jo je projekt prejel predvsem od FDA, in z našim sodelovanjem z Novartisom in Nacionalnim inštitutom za zdravje."