Neaktivne sestavine v medicini so lahko biološko aktivne!

Neaktivne sestavine v medicini so lahko biološko aktivne!

Nekatere domnevno neaktivne sestavine v običajnih zdravilih - kot so barvila in konzervansi - so lahko biološko aktivne in povzročajo nepričakovane stranske učinke. To je v skladu s predhodno novo študijo raziskovalcev na UC San Francisco School of Pharmacy in Novartis Institute za biomedicinske raziskave (NIBR).

Nekatere domnevno inertne sestavine v običajnih zdravilih so lahko biološko aktivne

Večina zdravil vsebuje le razmeroma majhno količino njihove aktivne farmacevtske sestavine (npr. Acetaminofen v Tylenolu in drugih zdravilih). Preostala tableta, tekoča ali injicirna, je lahko sestavljena iz sestavin, vključno s konzervansi, barvili, protimikrobnimi in drugimi spojinami, znanimi kot pomožniki. Te sestavine igrajo ključno vlogo pri zagotavljanju, da se aktivna sestavina zdravila zagotavlja varno in učinkovito, in daje pomembne lastnosti, kot sta stabilnost skladiščenja in sposobnost hitrega razlikovanja tablet po barvi.

Na splošno velja, da se pomožne snovi štejejo za biološko neaktivne zaradi dolge zgodovine uporabe ali ker ne povzročajo očitne strupenosti pri testiranju na živalih. Nekaj ​​raziskav je iskalo bolj subtilne učinke dolgotrajne izpostavljenosti tem spojinam ali njihove interakcije pri ljudeh, ki jemljejo več različnih zdravil, ki vsebujejo te sestavine.

Raziskovalci Brian Shoichet, doktorat, na oddelku za farmacevtsko kemijo UCSF, in doktorski doktor Laszlo Urban, globalni vodja predkliničnega profiliranja na NIBR, so se začeli spraševati, ali so se vse te snovi resnično uporabljale in jih združile, da bi jih preučevale. Delo so začeli leta 2017 z bazo podatkov, ki je dokumentirala najbolj dostopne čiste pomožne snovi, ki jih je skupina UCSF zbrala v enostaven brskalnik raziskovanja, ki se je opirala na bolj specializirano bazo podatkov o neaktivnih sestavinah FDA (IID), ki jo podpira FDA, ki ga financira središče UCSF-Sstand, ki ga financira FDA.

Kot so poročali v njihovi novi raziskavi, objavljena na spletu 23. julija 2020 v znanosti, so raziskovalci zdaj sistematično skenirali 3.296 pomožnih snovi, ki jih vsebuje neaktivna zbirka sestavin, in identificirali 38 molekul pomožnih snovi, ki delujejo s 134 ključnimi človeškimi encimi in receptorji.

Raziskovalna skupina poudarja, da je njihova študija, ki ni iskala dejanskih učinkov na človeške bolnike, namenjena le označevanju molekul, ki bi lahko imele negativne učinke na zdravje. Našteti primeri zahtevajo nadaljnjo študijo, da razumejo, kako lahko prispevajo k neželenim učinkom zdravil, v katerih jih najdemo.

Podatki ponazarjajo naslednje:

"Ti podatki kažejo, da čeprav so številne adjuvantne molekule res vstavljene, je lahko veliko število že prej nepriznanih učinkov na človeške beljakovine, za katere je znano, da igrajo pomembne vloge v zdravju in bolezni," je dejal Shoichet. "Dokazujemo pristop, ki ga lahko proizvajalci zdravil v prihodnosti uporabijo za oceno pomožnih snovi, uporabljenih v njihovih formulacijah, in nadomeščajo biološko aktivne spojine z enakovrednimi molekulami, ki so resnično neaktivne."

Ekipa je sprejela različne pristope. Na UCSF je Shoichetova ekipa računalniško pregledala adjuvantne molekule, ki so bile fizično podobne znanim biološkim vezavnim partnerjem 3.117 različnih človeških beljakovin v javni bazi podatkov CHEMBL. Skupina je nato računsko zmanjšala 2 milijona možnih interakcij teh adjuvantov in človeških ciljnih beljakovin na 20.000 kemično verodostojnih interakcij. Na podlagi vizualnega pregleda so raziskovalci identificirali podskupino 69 pomožnih snovi z največjo verjetnostjo interakcije s človeškimi ciljnimi beljakovinami in te interakcije preizkusili eksperimentalno v laboratorijskih jedeh v sodelovanju s skupinami doktoratov Bryana Rotha, profesorja farmakologije na Univerzi v Severni Karolini, Chapel Hill in Kathy Giacomini, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, in PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD, PHD OF BIOENGINEER Center UCSF-Stanford Cersi.

Poskusi so identificirali različne biološke interakcije z adjuvantnimi molekulami in farmakološko pomembnimi človeškimi beljakovinami

Ti poskusi so identificirali 25 različnih bioloških interakcij, ki vključujejo 19 molekul adjuvantov in 12 farmakološko pomembnih človeških beljakovin.

V komplementarnem naboru poskusov na NIBR so raziskovalci pregledali 73, ki so jih običajno uporabljali adjuvanše proti skupini ciljev človeških beljakovin, ki sodelujejo pri strupenosti, ki jih povzroča zdravila, in so bili redno uporabljeni za testiranje kandidatov za zdravila za varnost. Ugotovili so dodatnih 109 interakcij med 32 pomožnih snovi in ​​temi cilji na človeški varnosti.

"Naša raziskava je bila namenjena gradivi na anekdotičnih dokazih, da so pomožniki lahko vzrok za nepričakovane fiziološke učinke, ki se pojavljajo z določenimi formulacijami drog," je dejal vodja študije Joshua Pottel, doktorat, nekdanji podoktorski sodelavec v laboratoriju Shoichet, ki je zdaj predsednik, ki je bil v študij, ki so bili našli, da se ne zdi, da se novice nerekajočih, ki jih je bilo mogoče najti, če se ne zdi, da so se novice molirale molekularne molekularne spodbude Molekular "Neaktivno" desetletja, vendar je bilo presenetljivo videti, kako močne so nekatere od teh molekul, zlasti glede na dokaj velike količine, ki se včasih uporabljajo v značilnih formulacijah zdravil. "

Biološko aktivne pomožne snovi, identificirane v laboratorijskih jedeh, si zaslužijo nadaljnjo preiskavo

Biološko aktivni pomožniki, opredeljeni v študiji v laboratorijskih jedeh, si zaslužijo nadaljnjo študijo na živalskih modelih, da ugotovijo, ali lahko kdo od njih dejansko povzroči škodljive stranske učinke pri človeških bolnikih, pravijo avtorji. Številni bi morali biti enostavno zamenljivi z resnično adjuvanti s podobno funkcijo, so dejali, drugi pa bodo morda morali razviti nove nadomestne spojine.

"Po desetletjih majhnih inovacij v formulaciji drog to vidimo kot priložnost za javno-zasebno partnerstvo med akademskimi, vladnimi in farmacevtskimi skupnostmi za iskanje novih in boljših pomožnih snovi in ​​prikazujemo en pristop k temu," je dejal Shoichet. "Glede na izziv, ki ga to delo predstavlja v farmacevtski status quo, smo hvaležni za proaktivno podporo, ki jo je projekt prejel predvsem od FDA, in s sodelovanjem z Novartisom in Nacionalnim inštitutom za zdravje."