Neaktívne prísady v medicíne môžu byť biologicky aktívne!

Neaktívne prísady v medicíne môžu byť biologicky aktívne!

Niektoré údajne neaktívne zložky v bežných liekoch - napríklad farbivá a konzervačné látky - môžu byť biologicky aktívne a môžu spôsobiť neočakávané vedľajšie účinky. Je to podľa predbežnej novej štúdie výskumných pracovníkov na farmaceutickej škole v San Franciscu a Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR).

Niektoré údajne inertné prísady v bežných liekoch môžu byť potenciálne biologicky aktívne

Väčšina liekov obsahuje iba relatívne malé množstvo ich aktívnej farmaceutickej zložky (napr. Acetaminofén v tylenolu a iných liekoch). Zvyšok tablety, tekutiny alebo injekcie môže pozostávať z prísad vrátane konzervačných látok, farbív, antimikrobiálnych látok a iných zlúčenín známych ako pomocné látky. Tieto zložky zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri zabezpečovaní toho, aby sa aktívna zložka lieku poskytla bezpečne a efektívne, a prepožičiavajú dôležité vlastnosti, ako je stabilita skladovania a schopnosť rýchlo rozlišovať tablety podľa farieb.

Všeobecne sa predpokladá, že pomocné látky sa považujú za biologicky neaktívne z dôvodu svojej dlhej histórie používania alebo preto, že pri testovaní na zvieratách nespôsobujú zjavnú toxicitu. Len málo štúdií hľadalo jemnejšie účinky dlhodobého vystavenia týmto zlúčeninám alebo ich interakciu u ľudí, ktorí užívajú niekoľko rôznych liekov obsahujúcich tieto zložky.

Vedci Brian Shoichet, PhD, oddelenia farmaceutickej chémie UCSF, a Laszlo Urban, PhD, globálne vedúci profilovania predklinickej bezpečnosti v NIBR, začali pýtať, či sa všetky tieto látky skutočne používajú a spojili sa s ich štúdiom. Začali prácu v roku 2017 s databázou dokumentujúcou najprístupnejšie čisté pomocné látky, ktoré skupina UCSF zostavila do ľahko použiteľného excipientného prehliadača, ktorý sa spoliehal na špecializovanejšiu databázu FDA inaktívnych ingrediencií (IID) podporovanej FDA-Funded Center Excellence pre regulačnú vedu a inováciu (CERSI).

Ako sa uvádza vo svojej novej štúdii publikovanej online 23. júla 2020 vo vede, vedci teraz systematicky skenovali 3 296 pomocných látok obsiahnutých v databáze neaktívnych zložiek a identifikovali 38 excipientných molekúl, ktoré interagujú so 134 kľúčovými ľudskými enzýmami a receptormi.

Výskumný tím zdôrazňuje, že ich štúdia, ktorá nehľadala skutočné účinky na ľudských pacientov, zamýšľala iba na označenie molekúl, ktoré môžu mať negatívne účinky na zdravie. Uvedené príklady si vyžadujú ďalšiu štúdiu, aby pochopili, ako môžu prispievať k vedľajším účinkom liekov, v ktorých sa nachádzajú.

Údaje ilustrujú nasledujúce:

"Tieto údaje ukazujú, že zatiaľ čo mnoho adjuvantných molekúl je skutočne vložených, dobrý počet mohol mať predtým nerozpoznané účinky na ľudské proteíny, o ktorých je známe, že hrajú dôležitú úlohu pri zdraví a chorobách," uviedol Shoichet. „Preukazujeme prístup, ktorý môžu výrobcovia liekov v budúcnosti použiť na vyhodnotenie pomocných látok použitých v ich formuláciách a nahradenie biologicky aktívnych zlúčenín ekvivalentnými molekulami, ktoré sú skutočne neaktívne.“

Tím využil rôzne prístupy. V UCSF sa tím Shoichet výpočtovo skúmal adjuvantné molekuly, ktoré boli fyzicky podobné známym biologickým väzbovým partnerom 3 117 rôznych ľudských proteínov vo verejnej databáze Chembl. Tím potom výpočtovo znížil 2 milióny možných interakcií týchto adjuvantov a ľudských cieľových proteínov na 20 000 chemicky hodnoverných interakcií. Na základe vizuálnej inšpekcie vedci identifikovali podskupinu 69 pomocných látok s najvyššou pravdepodobnosťou interakcie s ľudskými cieľovými proteínmi a testovali tieto interakcie experimentálne v laboratórnych jedlách v spolupráci so skupinami Bryan Roth, PhD, profesorom PhD, profesorom University of U University of University of Ucs a Co-DICOSC Of Of Of Of Of Of a CoS Centrum UCSF-Stanford Cersi.

Pokusy identifikovali rôzne biologické interakcie s adjuvantnými molekulami a farmakologicky dôležité ľudské proteíny

Tieto experimenty identifikovali 25 rôznych biologických interakcií zahŕňajúcich 19 adjuvantných molekúl a 12 farmakologicky dôležitých ľudských proteínov.

V komplementárnom súbore experimentov v NIBR vedci skúmali 73 bežne používaných adjuvantov proti skupine cieľov ľudských proteínov zapojených do toxicity vyvolanej liečivom a pravidelne sa používali na testovanie kandidátov na bezpečnosť liečiva. Identifikovali ďalších 109 interakcií medzi 32 pomocnými látkami a týmito cieľmi ľudskej bezpečnosti.

„Naša štúdia mala stavať na neoficiálnych dôkazoch, že pomocné látky môžu byť príčinou neočakávaných fyziologických účinkov, ktoré sa vyskytujú s určitými drogovými formuláciami,“ uviedol vedúci štúdie Joshua Pottel, PhD, bývalý postdoktorandský človek v laboratóriu Shoichet, ktorý je teraz prezidentom a generálnym riaditeľom Montrealu, ktorý je založený na molekulárnom predpise MoLeular Inc. Desaťročia, ale bolo prekvapujúce, ako sú niektoré z týchto molekúl, najmä vzhľadom na pomerne vysoké množstvá, ktoré sa niekedy používajú pri typických drogových formuláciách. “

Biologicky aktívne pomocné látky identifikované v laboratórnych jedlách si zaslúžia ďalšie skúmanie

Biologicky aktívne pomocné látky identifikované v štúdii v laboratórnych jedlách si zaslúžia ďalšiu štúdiu na zvieracích modeloch, aby sa určilo, či niektorá z nich môže skutočne spôsobiť nepriaznivé vedľajšie účinky u ľudských pacientov, uviedli autori. Mnohé by mali byť ľahko zameniteľné s skutočne adjuvantmi s podobnou funkciou, uviedli, ale iní možno bude potrebné vyvinúť nové náhradné zlúčeniny.

„Po desaťročiach malých inovácií v oblasti formulácie drog to vidíme ako príležitosť pre verejno-súkromné ​​partnerstvo medzi akademickými, vládnymi a farmaceutickými komunitami, ktoré hľadajú nové a lepšie excipienty, a demonštrujeme jeden prístup k tomu,“ uviedol Shoichet. „Vzhľadom na výzvu, ktorú táto práca predstavuje pre farmaceutický status quo, sme vďační za proaktívnu podporu, ktorú projekt získal predovšetkým od FDA a prostredníctvom našej spolupráce s Novartis a Národnými zdravotníckymi ústavmi.“