Ingredientele inactive în medicină pot fi active din punct de vedere biologic!

Ingredientele inactive în medicină pot fi active din punct de vedere biologic!

Unele ingrediente presupuse inactive în medicamentele comune - cum ar fi coloranții și conservanții - pot fi active din punct de vedere biologic și pot provoca efecte secundare neașteptate. Acest lucru este potrivit unui nou studiu preliminar realizat de cercetătorii de la UC San Francisco School of Pharmacy și Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR).

Unele ingrediente presupuse inerte în medicamentele comune pot fi active din punct de vedere biologic

Majoritatea medicamentelor conțin doar o cantitate relativ mică din ingredientul lor farmaceutic activ (de exemplu, acetaminofenul în Tylenol și alte medicamente). Restul unei pastile, lichid sau injectabil, poate consta din ingrediente, inclusiv conservanți, coloranți, antimicrobiene și alți compuși cunoscuți sub numele de excipienți. Aceste ingrediente joacă un rol esențial în asigurarea faptului că ingredientul activ al unui medicament este livrat în siguranță și eficient și oferă proprietăți importante, cum ar fi stabilitatea de stocare și capacitatea de a distinge rapid pastilele prin culoare.

În general, se crede că excipienții sunt considerați biologic inactivi din cauza istoriei lor lungi de utilizare sau pentru că nu provoacă toxicitate evidentă în testarea animalelor. Puține studii au căutat efecte mai subtile ale expunerii pe termen lung la acești compuși sau la interacțiunea lor la persoanele care iau mai multe medicamente diferite care conțin aceste ingrediente.

Cercetătorii Brian Shoichet, doctor, de la Departamentul de Chimie Farmaceutică UCSF și Laszlo Urban, doctorat, șeful global de profilare a siguranței preclinice la NIBR, au început să se întrebe dacă toate aceste substanțe au fost cu adevărat utilizate și echipate pentru a le studia. Aceștia au început lucrările în 2017 cu o bază de date care documenta cei mai accesibili excipienți puri, pe care grupul UCSF l-a compilat într-un browser excipient ușor de utilizat, care s-a bazat pe o bază de date mai specializată de ingrediente inactive FDA (IID), susținută de Centrul de Excelență al UCSF-Stanford, finanțat de FDA, pentru FDA (CERSF.

Așa cum s -a raportat în noul lor studiu, publicat online la 23 iulie 2020 în știință, cercetătorii au scanat sistematic 3.296 excipienți conținuti în baza de date a ingredientelor inactive și au identificat 38 de molecule excipiente care interacționează cu 134 de enzime și receptori umani cheie.

Echipa de cercetare subliniază că studiul lor, care nu a căutat efecte reale asupra pacienților umani, destinată doar să eticheteze molecule care pot avea efecte negative asupra sănătății. Exemplele enumerate necesită un studiu suplimentar pentru a înțelege modul în care acestea pot contribui la efectele secundare ale medicamentelor în care se găsesc.

Datele ilustrează următoarele:

„Aceste date arată că, în timp ce multe molecule adjuvante sunt într -adevăr introduse, un număr bun ar fi putut anterior efecte nerecunoscute asupra proteinelor umane cunoscute pentru a juca roluri importante în sănătate și boli”, a spus Shoichet. „Demonstrăm o abordare pe care producătorii de medicamente o pot folosi în viitor pentru a evalua excipienții folosiți în formulările lor și pentru a înlocui compușii biologic activi cu molecule echivalente care sunt cu adevărat inactive.”

Echipa a luat abordări diferite. La UCSF, echipa Shoichet a examinat calculațional moleculele adjuvante care au fost similare fizic cu partenerii de legare biologici cunoscuți ai 3,117 proteine ​​umane diferite în baza de date CHEMBL publică. Echipa a redus apoi 2 milioane de interacțiuni posibile ale acestor adjuvanți și proteine ​​țintă umane la 20.000 de interacțiuni plauzibile din punct de vedere chimic. Based on visual inspection, researchers identified a subset of 69 excipients with the highest likelihood of interacting with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory dishes in collaboration with the groups of Bryan Roth, PhD, professor of pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PhD, professor of Bioengineering at UCSF and co-director of the UCSF-Stanford Cersi Center.

Experimentele au identificat diverse interacțiuni biologice cu moleculele adjuvante și proteine ​​umane importante din punct de vedere farmacologic

Aceste experimente au identificat 25 de interacțiuni biologice diferite care implică 19 molecule adjuvante și 12 proteine ​​umane importante din punct de vedere farmacologic.

Într-un set complementar de experimente la NIBR, cercetătorii au examinat 73 de adjuvanți utilizați în mod obișnuit împotriva unui grup de ținte de proteine ​​umane implicate în toxicitatea indusă de medicamente și au fost folosiți în mod regulat pentru testarea candidaților la medicamente pentru siguranță. Au identificat 109 interacțiuni suplimentare între 32 de excipienți și aceste ținte de siguranță umană.

„Studiul nostru a fost destinat să se bazeze pe dovezi anecdotice conform cărora excipienții pot fi cauza efectelor fiziologice neașteptate care apar cu anumite formulări de medicamente”, a declarat liderul studiului, Joshua Pottel, doctor, un fost coleg postdoctoral din laboratorul Shoicket, care acum este președinte și CEO al unor modele moleculare, bazate pe molecular, Inc. Decenii, dar a fost surprinzător să vedem cât de puternice sunt unele dintre aceste molecule, mai ales având în vedere cantitățile destul de mari utilizate uneori în formulările tipice de medicamente.

Excipienții activi din punct de vedere biologic identificați în mâncărurile de laborator merită investigații suplimentare

Excipienții activi biologic identificați în studiu în mâncărurile de laborator merită un studiu suplimentar la modelele animale pentru a determina dacă vreunul dintre ele poate provoca efecte secundare adverse la pacienții umani, au spus autorii. Mulți ar trebui să fie ușor interschimbabili cu adjuvanți cu adevărat cu o funcție similară, au spus ei, dar alții ar putea avea nevoie să dezvolte noi compuși de înlocuire.

„După zeci de ani de inovație mică în formularea de droguri, vedem acest lucru ca o oportunitate pentru un parteneriat public-privat între comunitățile academice, guvernamentale și farmaceutice să caute excipienți noi și mai buni și demonstrează o abordare în acest sens”, a spus Shoichet. „Având în vedere provocarea pe care o prezintă această lucrare pentru status quo -ul farmaceutic, suntem recunoscători pentru sprijinul proactiv pe care proiectul l -a primit în principal de la FDA și prin colaborarea noastră cu Novartis și Institutele Naționale de Sănătate.”