Ingredientes inativos na medicina podem ser biologicamente ativos!

Ingredientes inativos na medicina podem ser biologicamente ativos!

Alguns ingredientes supostamente inativos em medicamentos comuns – como corantes e conservantes – podem ser biologicamente ativos e causar efeitos colaterais inesperados. Isto está de acordo com um novo estudo preliminar realizado por pesquisadores da Escola de Farmácia da UC San Francisco e do Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Alguns ingredientes supostamente inertes em medicamentos comuns podem ser potencialmente biologicamente ativos

A maioria dos medicamentos contém apenas uma quantidade relativamente pequena de seu ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, o paracetamol do Tylenol e outros medicamentos). O resto de uma pílula, líquida ou injetável, pode consistir em ingredientes incluindo conservantes, corantes, antimicrobianos e outros compostos conhecidos como excipientes. Esses ingredientes desempenham um papel crítico para garantir que o ingrediente ativo de um medicamento seja entregue de forma segura e eficaz, e conferem propriedades importantes, como estabilidade de armazenamento e a capacidade de distinguir rapidamente os comprimidos pela cor.

Acredita-se geralmente que os excipientes são considerados biologicamente inativos devido à sua longa história de utilização ou porque não causam toxicidade óbvia em testes em animais. Poucos estudos procuraram efeitos mais subtis da exposição a longo prazo a estes compostos ou da sua interacção em pessoas que tomam vários medicamentos diferentes contendo estes ingredientes.

Os pesquisadores Brian Shoichet, PhD, do Departamento de Química Farmacêutica da UCSF, e Laszlo Urban, PhD, Chefe Global de Perfil de Segurança Pré-clínica do NIBR, começaram a questionar se todas essas substâncias estavam realmente sendo usadas e se uniram para estudá-las. Eles começaram o trabalho em 2017 com um banco de dados documentando os excipientes puros mais acessíveis, que o grupo UCSF compilou em um navegador de excipientes fácil de usar que dependia de um banco de dados mais especializado de ingredientes inativos da FDA (IID), apoiado pelo Centro de Excelência para Ciência e Inovação Regulatória (CERSI) da UCSF-Stanford, financiado pela FDA.

Conforme relatado em seu novo estudo, publicado on-line em 23 de julho de 2020 na Science, os pesquisadores escanearam sistematicamente 3.296 excipientes contidos no banco de dados de ingredientes inativos e identificaram 38 moléculas de excipientes que interagem com 134 principais enzimas e receptores humanos.

A equipa de investigação sublinha que o seu estudo, que não procurou efeitos reais em pacientes humanos, pretendia apenas rotular moléculas que possam ter efeitos negativos para a saúde. Os exemplos listados requerem mais estudos para compreender como podem contribuir para os efeitos colaterais dos medicamentos nos quais são encontrados.

Os dados ilustram o seguinte:

“Esses dados mostram que, embora muitas moléculas adjuvantes sejam de fato inseridas, um bom número pode ter efeitos anteriormente não reconhecidos em proteínas humanas conhecidas por desempenharem papéis importantes na saúde e na doença”, disse Shoichet. “Demonstramos uma abordagem que os fabricantes de medicamentos podem usar no futuro para avaliar os excipientes utilizados em suas formulações e substituir compostos biologicamente ativos por moléculas equivalentes que são verdadeiramente inativas.”

A equipe adotou abordagens diferentes. Na UCSF, a equipe de Shoichet examinou computacionalmente moléculas adjuvantes que eram fisicamente semelhantes aos parceiros de ligação biológica conhecidos de 3.117 proteínas humanas diferentes no banco de dados público ChEMBL. A equipe então reduziu computacionalmente 2 milhões de interações possíveis desses adjuvantes e proteínas alvo humanas para 20.000 interações quimicamente plausíveis. Com base na inspeção visual, os pesquisadores identificaram um subconjunto de 69 excipientes com maior probabilidade de interagir com proteínas alvo humanas e testaram essas interações experimentalmente em placas de laboratório em colaboração com os grupos de Bryan Roth, PhD, professor de farmacologia na Universidade da Carolina do Norte, Chapel Hill, e Kathy Giacomini, PhD, professora de Bioengenharia na UCSF e codiretora do Centro UCSF-Stanford CERSI.

Experimentos identificaram várias interações biológicas com moléculas adjuvantes e proteínas humanas farmacologicamente importantes

Estas experiências identificaram 25 interações biológicas diferentes envolvendo 19 moléculas adjuvantes e 12 proteínas humanas farmacologicamente importantes.

Em um conjunto complementar de experimentos no NIBR, os pesquisadores examinaram 73 adjuvantes comumente usados ​​contra um grupo de alvos proteicos humanos envolvidos na toxicidade induzida por medicamentos e eram usados ​​regularmente para testar a segurança de candidatos a medicamentos. Eles identificaram 109 interações adicionais entre 32 excipientes e essas metas de segurança humana.

“Nosso estudo pretendia basear-se em evidências anedóticas de que os excipientes podem ser a causa de efeitos fisiológicos inesperados que ocorrem com certas formulações de medicamentos”, disse o líder do estudo Joshua Pottel, PhD, ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório Shoichet que agora é presidente e CEO da Molecular Forecaster Inc., com sede em Montreal. décadas, mas foi surpreendente ver quão potentes são algumas destas moléculas, especialmente tendo em conta as quantidades bastante elevadas por vezes utilizadas em formulações típicas de medicamentos. “

Excipientes biologicamente ativos identificados em placas de laboratório merecem investigação mais aprofundada

Os excipientes biologicamente activos identificados no estudo em placas de laboratório merecem um estudo mais aprofundado em modelos animais para determinar se algum deles pode realmente causar efeitos secundários adversos em pacientes humanos, disseram os autores. Muitos deveriam ser facilmente intercambiáveis ​​com adjuvantes verdadeiros com função semelhante, disseram eles, mas outros podem precisar desenvolver novos compostos de substituição.

“Depois de décadas de pouca inovação na formulação de medicamentos, vemos isto como uma oportunidade para uma parceria público-privada entre as comunidades académica, governamental e farmacêutica para procurar novos e melhores excipientes, e estamos a demonstrar uma abordagem para o fazer”, disse Shoichet. “Dado o desafio que este trabalho representa para o status quo farmacêutico, estamos gratos pelo apoio proativo que o projeto recebeu principalmente da FDA e através da nossa colaboração com a Novartis e os Institutos Nacionais de Saúde.”