Nieaktywne składniki leku mogą być biologicznie aktywne!

Nieaktywne składniki leku mogą być biologicznie aktywne!

Niektóre rzekomo nieaktywne składniki popularnych leków – takie jak barwniki i konserwanty – mogą być biologicznie aktywne i powodować nieoczekiwane skutki uboczne. Tak wynika z nowego, wstępnego badania przeprowadzonego przez naukowców ze Szkoły Farmacji Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco i Instytutu Badań BioMedycznych Novartis (NIBR).

Niektóre rzekomo obojętne składniki powszechnie stosowanych leków mogą być potencjalnie biologicznie aktywne

Większość leków zawiera tylko stosunkowo niewielką ilość aktywnego składnika farmaceutycznego (np. acetaminofen w Tylenolu i inne leki). Pozostała część pigułki, płynna lub do wstrzykiwań, może składać się ze składników, w tym konserwantów, barwników, środków przeciwdrobnoustrojowych i innych związków zwanych substancjami pomocniczymi. Składniki te odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu bezpiecznego i skutecznego dostarczania substancji czynnej leku oraz nadają ważne właściwości, takie jak stabilność podczas przechowywania i zdolność szybkiego rozróżniania tabletek według koloru.

Powszechnie uważa się, że substancje pomocnicze są uważane za biologicznie nieaktywne ze względu na ich długą historię stosowania lub dlatego, że nie powodują oczywistej toksyczności w testach na zwierzętach. W niewielu badaniach szukano bardziej subtelnych skutków długotrwałego narażenia na te związki lub ich interakcji u osób przyjmujących kilka różnych leków zawierających te składniki.

Naukowcy Brian Shoichet z Wydziału Chemii Farmaceutycznej UCSF i dr Laszlo Urban, globalny dyrektor ds. przedklinicznego profilowania bezpieczeństwa w NIBR zaczęli kwestionować, czy wszystkie te substancje są rzeczywiście używane, i połączyli siły, aby je zbadać. Prace rozpoczęli w 2017 r. od bazy danych dokumentującej najbardziej dostępne czyste substancje pomocnicze, którą grupa UCSF skompilowała w łatwą w obsłudze przeglądarkę substancji pomocniczych opartą na bardziej wyspecjalizowanej bazie danych FDA Inactive Składniki (IID) wspieranej przez finansowane przez FDA Centrum Doskonałości Nauki i Innowacji UCSF-Stanford (CERSI).

Jak podano w nowym badaniu, opublikowanym 23 lipca 2020 r. w czasopiśmie Science, naukowcy systematycznie skanowali 3296 substancji pomocniczych zawartych w bazie danych składników nieaktywnych i zidentyfikowali 38 cząsteczek substancji pomocniczych, które oddziałują ze 134 kluczowymi ludzkimi enzymami i receptorami.

Zespół badawczy podkreśla, że ​​ich badanie, w którym nie szukano rzeczywistego wpływu na ludzi, miało na celu jedynie oznaczenie cząsteczek, które mogą mieć negatywny wpływ na zdrowie. Wymienione przykłady wymagają dalszych badań, aby zrozumieć, w jaki sposób mogą przyczyniać się do skutków ubocznych leków, w których występują.

Dane ilustrują, co następuje:

„Dane te pokazują, że choć rzeczywiście wprowadzono wiele cząsteczek adiuwantów, znaczna ich część może mieć wcześniej nierozpoznany wpływ na ludzkie białka, o których wiadomo, że odgrywają ważną rolę w zdrowiu i chorobie” – powiedział Shoichet. „Pokazujemy podejście, które producenci leków mogą w przyszłości zastosować do oceny substancji pomocniczych stosowanych w ich recepturach i zastąpienia związków biologicznie aktywnych równoważnymi cząsteczkami, które są naprawdę nieaktywne”.

Zespół przyjął różne podejścia. Na Uniwersytecie UCSF zespół Shoicheta zbadał obliczeniowo cząsteczki adiuwanta, które były fizycznie podobne do znanych biologicznych partnerów wiążących 3117 różnych ludzkich białek w publicznej bazie danych ChEMBL. Następnie zespół obliczeniowo zredukował 2 miliony możliwych interakcji tych adiuwantów i ludzkich białek docelowych do 20 000 chemicznie prawdopodobnych interakcji. Na podstawie oględzin badacze zidentyfikowali podzbiór 69 substancji pomocniczych o najwyższym prawdopodobieństwie interakcji z ludzkimi białkami docelowymi i przetestowali te interakcje eksperymentalnie na naczyniach laboratoryjnych we współpracy z grupą dr Bryana Rotha, profesora farmakologii na Uniwersytecie Karoliny Północnej w Chapel Hill oraz dr Kathy Giacomini, profesor bioinżynierii na UCSF i współdyrektor Centrum UCSF-Stanford Cersi.

Eksperymenty zidentyfikowały różne interakcje biologiczne z cząsteczkami adiuwanta i farmakologicznie ważnymi białkami ludzkimi

W ramach tych eksperymentów zidentyfikowano 25 różnych interakcji biologicznych obejmujących 19 cząsteczek adiuwanta i 12 farmakologicznie ważnych białek ludzkich.

W ramach uzupełniającego zestawu eksperymentów w NIBR naukowcy zbadali 73 powszechnie stosowane adiuwanty przeciwko grupie ludzkich celów białkowych zaangażowanych w toksyczność wywołaną lekami i były one regularnie wykorzystywane do testowania kandydatów na leki pod kątem bezpieczeństwa. Zidentyfikowali dodatkowe 109 interakcji między 32 substancjami pomocniczymi a docelowymi elementami bezpieczeństwa dla ludzi.

„Nasze badanie miało opierać się na niepotwierdzonych dowodach, że substancje pomocnicze mogą być przyczyną nieoczekiwanych skutków fizjologicznych, które występują w przypadku niektórych formuł leków” – powiedział kierownik badania Joshua Pottel, były doktorant w laboratorium Shoichet, a obecnie prezes i dyrektor generalny Molecular Forecaster Inc z siedzibą w Montrealu. „Nie było zaskoczeniem odkrycie nowych właściwości badanych związków, które zostały sklasyfikowane jako „nieaktywne” ze względu na dziesięcioleci, ale zaskakujące było zobaczenie, jak silne są niektóre z tych cząsteczek, szczególnie biorąc pod uwagę dość duże ilości czasami stosowane w typowych preparatach leków. „

Biologicznie aktywne substancje pomocnicze zidentyfikowane w naczyniach laboratoryjnych zasługują na dalsze badania

Autorzy stwierdzili, że biologicznie aktywne substancje pomocnicze zidentyfikowane w badaniu w naczyniach laboratoryjnych zasługują na dalsze badania na modelach zwierzęcych w celu ustalenia, czy którakolwiek z nich może rzeczywiście powodować niepożądane skutki uboczne u ludzi. Stwierdzili, że wiele z nich można łatwo zastąpić prawdziwymi adiuwantami o podobnym działaniu, ale w przypadku innych może zaistnieć potrzeba opracowania nowych związków zastępczych.

„Po dziesięcioleciach niewielkich innowacji w formułowaniu leków postrzegamy to jako szansę na partnerstwo publiczno-prywatne między społecznościami akademickimi, rządowymi i farmaceutycznymi w celu poszukiwania nowych i lepszych substancji pomocniczych, i demonstrujemy jedno podejście do osiągnięcia tego celu” – powiedział Shoichet. „Biorąc pod uwagę wyzwanie, jakie ta praca stanowi dla status quo w branży farmaceutycznej, jesteśmy wdzięczni za proaktywne wsparcie, jakie projekt otrzymał przede wszystkim od FDA oraz dzięki naszej współpracy z firmą Novartis i Narodowymi Instytutami Zdrowia”.