Nieaktywne składniki w medycynie mogą być biologicznie aktywne!
Nieaktywne składniki w medycynie mogą być biologicznie aktywne!
Niektóre rzekomo nieaktywne składniki popularnych leków - takie jak barwniki i konserwatywa - mogą być biologicznie aktywne i prowadzić do nieoczekiwanych skutków ubocznych. Wynika to z wstępnego nowego badania przeprowadzonego przez naukowców z UC San Francisco School of Pharmacy i Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).
Niektóre rzekomo obojętności w wspólnych lekach mogą być biologicznie aktywne
Większość leków zawiera tylko stosunkowo niewielką ilość ich farmaceutycznego składnika aktywnego (np. Paracetamol w Tylenolu i innych lekach). Reszta pigułki, cieczy lub do wstrzykiwań może składać się z komponentów, w tym konserwantów, barwników, środków przeciwdrobnoustrojowych i innych związków zwanych materiałami pomocniczymi. Te składniki odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu, że aktywny składnik leku jest niezawodnie i skutecznie uwalniany, i dają ważne właściwości, takie jak stabilność przechowywania i zdolność do szybkiego rozróżnienia tabletek według koloru.
Zasadniczo zakłada się, że substancje pomocnicze są uważane za biologicznie nieaktywne ze względu na ich długie stosowanie lub dlatego, że nie powodują oczywistej toksyczności w eksperymentach na zwierzętach. Tylko kilka badań przeszukało długoterminową ekspozycję na te związki lub ich interakcję u osób, które biorą kilka różnych leków zawierających te składniki.Dr Brian Shoichet z Departamentu UCSF ds. Chemii farmaceutycznej i dr Laszlo Urban, globalny szef profilowania bezpieczeństwa przedklinicznego w NIBR, zaczęli pytać, czy wszystkie te substancje były naprawdę używane i połączone w celu ich zbadania. Zaczęli pracować w 2017 r. Z bazą danych, w której udokumentowano najłatwiejsze dostępne substancje pomocnicze, które grupa UCSF zgromadziła w przyjaznej użytkownikowi przeglądarce pomocniczej FDA, która była oparta na bardziej wyspecjalizowanej bazie danych FDA dla nieaktywnych składników (IID) popartych przez FDA (innowację (CERSI).
Jak podano w jej nowym badaniu, które zostało opublikowane online w Science 23 lipca 2020 r., Naukowcy systematycznie skanowali 3296 w bazie danych nieaktywnych składników i zidentyfikowali 38 pomocniczych cząsteczek materialnych, które oddziałują z 134 ważnymi ludzkimi enzymami i receptorami.
Zespół naukowców podkreśla, że w swoim badaniu, w którym nie był wyszukiwany faktyczny wpływ na ludzkich pacjentów, należy oznaczyć tylko cząsteczki, które mogą mieć negatywny wpływ na zdrowie. Wymienione przykłady należy dalej zbadać, aby zrozumieć, w jaki sposób mogą one przyczynić się do skutków ubocznych leków, w których są znalezione.
Dane ilustrują następujące:
„Te dane pokazują, że wiele pomocniczych cząsteczek jest faktycznie wstawianych, ale duża liczba prawdopodobnie nie rozpoznanego wpływu na ludzkie białka, o których wiadomo, że odgrywają ważną rolę w zdrowiu i chorobie”, powiedział Shoichet. „Pokazujemy podejście, z którym producenci farmaceutyczni mogą ocenić substancje pomocnicze stosowane w swoich preparatach i zastępować biologicznie aktywne połączenia równoważnymi cząsteczkami, które są naprawdę nieaktywne”.
Zespół stosował różne podejścia. W UCSF zespół Shoichet zbadał matematycznie pomocniczy cząsteczki materiału, które fizycznie przypominają dobrze znanych biologicznych partnerów wiązania 3117 różnych ludzkich białek w publicznej bazie danych chembl. Następnie zespół zmniejszył 2 miliony możliwych interakcji tych AIDS i ludzkich białek docelowych do 20 000 wiarygodnych interakcji chemicznie. W oparciu o badanie wizualne naukowcy zidentyfikowali podgrupę 69 substancji pomocniczych o najwyższym prawdopodobieństwie interakcji z ludzkimi białkami docelowymi i przetestowali te interakcje eksperymentalnie w miskach laboratoryjnych we współpracy z grupami Bryana Rotha, doktora, profesora farmakologii na uniwersytecie w Karolinie Północnej i Współrektor UCSF-Stanford Cersi Center.
W eksperymentach zidentyfikowano różne interakcje biologiczne z cząsteczkami pomocniczymi i farmakologicznie ważne ludzkie białka
Te eksperymenty zidentyfikowały 25 różnych interakcji biologicznych, w których zaangażowanych było 19 pomocniczych cząsteczek materiałowych i 12 ważnych farmakologicznie ludzkich białek.
W dodatkowej serii eksperymentów na NIBR badacze badali 73 często stosowane AIDS przeciwko grupie celów ludzkich białek, które biorą udział w toksyczności indukowanej przez leki i byli regularnie stosowane do testowania kandydatów na leki pod kątem bezpieczeństwa. Zidentyfikowali dodatkowe 109 interakcji między 32 substancjami pomocniczymi a tymi celami bezpieczeństwa dla ludzi.
„Nasze badanie powinno opierać się na anegdotycznych dowodach, że substancje pomocnicze mogą być przyczyną nieoczekiwanych skutków fizjologicznych, które występują w niektórych preparatach farmaceutycznych”, powiedział kierownik badania Joshua Pottel, dr, byłym studentem postdoktorowym w shoichet-labor, który jest obecnie prezydentem i dyrektorem generalnym z prognozy molekularnej. To nie jest takie zaskakujące, aby znaleźć nową prędkość, która jest klasą, która jest klasą, która jest klasą, która jest klasą klasyfikowaną klasą, która jest klasą klasyfikowaną klasą, która jest klasą klasyfikowaną klasą. „Nieaktywne” przez dziesięciolecia, ale zaskakujące było zobaczyć, jak skuteczne są niektóre z tych cząsteczek, szczególnie z uwagi na dość duże ilości, które czasami są stosowane w typowych preparatach leczniczych. „
Biologicznie aktywne substancje pomocnicze Badanie zidentyfikowane w miskach laboratoryjnych zasługuje na dalsze badania
Biologicznie aktywne substancje pomocnicze, które zostały zidentyfikowane w badaniu w miskach laboratoryjnych, zdobywają kolejne badanie w modelach zwierzęcych w celu ustalenia, czy jeden z nich może faktycznie powodować niepożądane skutki uboczne u ludzi. Powiedzieli, że wielu powinno być łatwo wymienne z naprawdę reklamowanymi substancjami pomocniczymi o podobnej funkcji, ale w przypadku innych może wymagać opracowania nowych połączeń zastępczych.
„Po dziesięcioleciach z niewielkimi innowacjami w sformułowaniu produktów leczniczych postrzegamy to jako okazję do partnerstwa publiczno-prywatnego między społecznościami akademickimi, oficjalnymi i farmaceutycznymi w celu poszukiwania nowych i lepszych materiałów pomocniczych, i pokazujemy podejście do tego”-powiedział Shoichet. „Biorąc pod uwagę wyzwanie, jakie ta praca reprezentuje dla status quo farmaceutycznego, jesteśmy wdzięczni za wsparcie, które projekt otrzymał przede wszystkim z FDA oraz dzięki naszej współpracy z Novartis i National Institutes of Health”.