Inaktive ingredienser i medisin kan være biologisk aktive!

Inaktive ingredienser i medisin kan være biologisk aktive!

Noen antatt inaktive ingredienser i vanlige medisiner - som fargestoffer og konserveringsmidler - kan være biologisk aktive og forårsake uventede bivirkninger. Dette er ifølge en foreløpig ny studie utført av forskere ved UC San Francisco School of Pharmacy og Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Noen antatt inerte ingredienser i vanlige medisiner kan potensielt være biologisk aktive

De fleste medisiner inneholder bare en relativt liten mengde av deres aktive farmasøytiske ingrediens (f.eks. acetaminophen i Tylenol og andre medisiner). Resten av en pille, flytende eller injiserbar, kan bestå av ingredienser inkludert konserveringsmidler, fargestoffer, antimikrobielle stoffer og andre forbindelser kjent som hjelpestoffer. Disse ingrediensene spiller en avgjørende rolle for å sikre at et legemiddels aktive ingrediens leveres trygt og effektivt, og gir viktige egenskaper som lagringsstabilitet og evnen til raskt å skille piller etter farge.

Det antas generelt at hjelpestoffer anses som biologisk inaktive på grunn av deres lange brukshistorie eller fordi de ikke forårsaker åpenbar toksisitet i dyreforsøk. Få studier har sett etter mer subtile effekter av langvarig eksponering for disse forbindelsene eller deres interaksjon hos personer som tar flere forskjellige medisiner som inneholder disse ingrediensene.

Forskerne Brian Shoichet, PhD, fra UCSF Department of Pharmaceutical Chemistry, og Laszlo Urban, PhD, Global Head of Preclinical Safety Profiling ved NIBR, hadde begynt å stille spørsmål ved om alle disse stoffene virkelig ble brukt og gikk sammen for å studere dem. De begynte arbeidet i 2017 med en database som dokumenterer de mest tilgjengelige rene hjelpestoffene, som UCSF-gruppen kompilerte til en brukervennlig hjelpestoffnettleser som var avhengig av en mer spesialisert FDA Inactive Ingredients (IID)-database støttet av det FDA-finansierte UCSF-Stanford Centre of Excellence for Regulatory Science and Innovation (IID).

Som rapportert i deres nye studie, publisert online 23. juli 2020 i Science, har forskere nå systematisk skannet 3296 hjelpestoffer i databasen med inaktive ingredienser og identifisert 38 hjelpestoffmolekyler som interagerer med 134 viktige menneskelige enzymer og reseptorer.

Forskerteamet understreker at studien deres, som ikke så etter faktiske effekter på menneskelige pasienter, kun hadde til hensikt å merke molekyler som kan ha negative helseeffekter. Eksemplene som er oppført krever videre studier for å forstå hvordan de kan bidra til bivirkninger av legemidler de er funnet i.

Dataene illustrerer følgende:

"Disse dataene viser at mens mange adjuvansmolekyler faktisk er satt inn, kan en god del ha tidligere ukjente effekter på humane proteiner kjent for å spille viktige roller i helse og sykdom," sa Shoichet. "Vi demonstrerer en tilnærming som legemiddelprodusenter kan bruke i fremtiden for å evaluere hjelpestoffene som brukes i deres formuleringer og erstatte biologisk aktive forbindelser med ekvivalente molekyler som virkelig er inaktive."

Teamet tok ulike tilnærminger. Ved UCSF undersøkte Shoichets team beregningsmessig adjuvansmolekyler som var fysisk like de kjente biologiske bindingspartnerne til 3117 forskjellige humane proteiner i den offentlige ChEMBL-databasen. Teamet reduserte deretter beregningsmessig 2 millioner mulige interaksjoner mellom disse adjuvansene og humane målproteiner til 20 000 kjemisk plausible interaksjoner. Basert på visuell inspeksjon, identifiserte forskere en undergruppe av 69 hjelpestoffer med høyest sannsynlighet for å interagere med humane målproteiner og testet disse interaksjonene eksperimentelt i laboratorieretter i samarbeid med gruppene til Bryan Roth, PhD, professor i farmakologi ved University of North Carolina, Chapel Hill, og Kathy Giacomini, PhD, professor ved UC Bioeng og co-ering, professor i Bioeng. UCSF-Stanford CERSI Center.

Eksperimenter har identifisert ulike biologiske interaksjoner med adjuvansmolekyler og farmakologisk viktige humane proteiner

Disse eksperimentene identifiserte 25 forskjellige biologiske interaksjoner som involverte 19 adjuvansmolekyler og 12 farmakologisk viktige humane proteiner.

I et komplementært sett med eksperimenter ved NIBR undersøkte forskere 73 vanlige hjelpestoffer mot en gruppe humane proteinmål involvert i legemiddelindusert toksisitet og ble regelmessig brukt til å teste legemiddelkandidater for sikkerhet. De identifiserte ytterligere 109 interaksjoner mellom 32 hjelpestoffer og disse menneskelige sikkerhetsmålene.

"Studien vår var ment å bygge på anekdotiske bevis for at hjelpestoffer kan være årsaken til uventede fysiologiske effekter som oppstår med visse legemiddelformuleringer," sa studieleder Joshua Pottel, PhD, en tidligere postdoktor i Shoichet-laboratoriet som nå er president og administrerende direktør i Montreal-baserte Molecular Forecaster Inc. "inaktiv" i flere tiår, men det var overraskende å se hvor potente noen av disse molekylene er, spesielt gitt de ganske høye mengdene som noen ganger brukes i typiske legemiddelformuleringer. "

Biologisk aktive hjelpestoffer identifisert i laboratorieskåler fortjener videre undersøkelse

De biologisk aktive hjelpestoffene identifisert i studien i laboratorieretter fortjener videre studier i dyremodeller for å avgjøre om noen av dem faktisk kan forårsake uønskede bivirkninger hos menneskelige pasienter, sa forfatterne. Mange bør lett kunne byttes ut med virkelig hjelpestoffer med lignende funksjon, sa de, men andre kan trenge å utvikle nye erstatningsforbindelser.

"Etter tiår med lite innovasjon innen legemiddelformulering, ser vi dette som en mulighet for et offentlig-privat partnerskap mellom akademiske, offentlige og farmasøytiske miljøer for å søke etter nye og bedre hjelpestoffer, og vi viser en tilnærming til å gjøre det," sa Shoichet. "Gitt utfordringen dette arbeidet utgjør for den farmasøytiske status quo, er vi takknemlige for den proaktive støtten prosjektet har mottatt først og fremst fra FDA og gjennom vårt samarbeid med Novartis og National Institutes of Health."