Inaktive ingredienser i medisin kan være biologisk aktivt!

Inaktive ingredienser i medisin kan være biologisk aktivt!

Noen visstnok inaktive ingredienser i vanlige medisiner - som fargestoffer og konserveringsmidler - kan muligens være biologisk aktive og føre til uventede bivirkninger. Dette kommer frem fra en foreløpig ny studie av forskere fra UC San Francisco School of Pharmacy og Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).

Noen visstnok inerte i vanlige medisiner kan være biologisk aktive

De fleste medisiner inneholder bare en relativt liten mengde av deres farmasøytiske aktive ingrediens (f.eks. Paracetamol i tylenol og andre medisiner). Resten av en pille, væske eller injiserbar kan bestå av komponenter, inkludert konserveringsmidler, fargestoffer, antimikrobielle midler og andre forbindelser kjent som hjelpematerialer. Disse ingrediensene spiller en avgjørende rolle i å sikre at den aktive ingrediensen i et medikament blir pålitelig og effektivt frigitt, og gir viktige egenskaper som lagringsstabilitet og evnen til å raskt skille piller i henhold til farge.

Det antas generelt at hjelpestoffer anses å være biologisk inaktive på grunn av deres lange bruk av bruk eller fordi de ikke forårsaker åpenbar toksisitet i dyreforsøk. Bare noen få studier har søkt etter en langvarig eksponering for disse forbindelsene eller deres interaksjon hos mennesker som tar flere forskjellige medisiner som inneholder disse ingrediensene.

Forskerne Brian Shoichet, PhD, fra UCSF -avdelingen for farmasøytisk kjemi og Laszlo Urban, PhD, global leder for preklinisk sikkerhetsprofilering på NIBR, hadde begynt å spørre om alle disse stoffene virkelig ble brukt og slått seg sammen for å undersøke dem. De begynte å jobbe i 2017 med en database der de enkleste tilgjengelige hjelpestoffene er dokumentert, som UCSF-gruppen hadde satt sammen i en brukervennlig hjelpemessig nettleser som var basert på en mer spesialisert FDA-database for inaktive ingredienser (IID) støttet av FDA finansiert av FDA-finansierte og innovasjon (IID).

Som rapportert i hennes nye studie, som ble publisert på nettet i Science 23. juli 2020, har forskerne nå systematisk skannet 3296 i databasen for inaktive ingredienser og identifisert 38 hjelpemateriale molekyler som samhandler med 134 viktige humane enzymer og reseptorer.

Teamet av forskere understreker at i sin studie, der de faktiske effektene på menneskelige pasienter ikke ble søkt etter, bare molekyler skulle merkes som kan ha negative effekter på helsen. Eksemplene som er oppført, må undersøkes nærmere for å forstå hvordan de kan bidra til bivirkninger av medisiner der de blir funnet.

Dataene illustrerer følgende:

"Disse dataene viser at mange hjelpemolekyler faktisk settes inn, men et godt antall muligens ikke anerkjente effekter på humane proteiner som er kjent for å spille en viktig rolle i helse og sykdom," sa Shoichet. "Vi viser en tilnærming som farmasøytiske produsenter kan vurdere hjelpestoffene som brukes i formuleringene sine og erstatte biologisk aktive forbindelser med ekvivalente molekyler som virkelig er inaktive."

Teamet forfulgte forskjellige tilnærminger. På UCSF undersøkte Shoichets team matematisk hjelpemateriale molekyler, som fysisk ligner de velkjente biologiske bindingspartnerne til 3117 forskjellige humane proteiner i den offentlige ChemBL-databasen. Teamet reduserte deretter 2 millioner mulige interaksjoner mellom disse AIDS og humane målproteiner til 20 000 kjemisk plausible interaksjoner. Based on a visual examination, the researchers identified a sub -group of 69 auxiliary substances with the highest probability of interaction with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory bowls in cooperation with the groups of Bryan Roth, PHD, Professor of Pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PHD, Professor for Bio engineering at the UCSF and Meddirektør for UCSF-Stanford CERSI Center.

I eksperimenter ble forskjellige biologiske interaksjoner med hjelpemolekyler og farmakologisk viktige humane proteiner identifisert

Disse eksperimentene identifiserte 25 forskjellige biologiske interaksjoner der 19 hjelpe materialmolekyler og 12 farmakologisk viktige humane proteiner var involvert.

I en supplerende serie med eksperimenter på NIBR undersøkte forskerne 73 ofte brukte AIDS mot en gruppe menneskelige proteinkål som er involvert i medisinen indusert toksisitet og ble brukt regelmessig for å teste medisineringskandidater for sikkerhet. De identifiserte ytterligere 109 interaksjoner mellom 32 hjelpestoffer og disse sikkerhetsmålene for mennesker.

"Studien vår skal bygge på anekdotiske bevis på at hjelpestoffer kan være årsaken til uventede fysiologiske effekter som oppstår i visse farmasøytiske formuleringer," sa studielederen Joshua Pottel, en tidligere postdoktoral som student i shoishet-labor, som nå er å finne en ny CEO fra moledoral for å ha en annen postdoctoral som ikke har vært ny som den som er, som er å finne den. Som "inaktiv" i flere tiår, men det var overraskende å se hvor effektive noen av disse molekylene er, spesielt med tanke på de ganske høye mengdene som noen ganger brukes i typiske medisinske formuleringer. “

Biologisk aktive hjelpestoffer Studien identifisert i laboratorieskål fortjener ytterligere undersøkelser

De biologisk aktive hjelpestoffene som ble identifisert i studien i laboratorieskål tjener en annen undersøkelse i dyremodeller for å avgjøre om en av dem faktisk kan forårsake uønskede bivirkninger hos menneskelige pasienter, ifølge forfatterne. Mange bør lett byttes ut med virkelig annonserte hjelpestoffer med en lignende funksjon, sa de, men for andre kan det hende at nye erstatningstilkoblinger må utvikles.

"Etter flere tiår med lite innovasjon i formulering av medisiner, ser vi dette som en mulighet for et offentlig-privat partnerskap mellom akademiske, offisielle og farmasøytiske samfunn til å se etter nye og bedre ekstra materialer, og vi demonstrerer en tilnærming til dette," sa Shoichet. "Med tanke på utfordringen som dette arbeidet representerer for den farmasøytiske status quo, er vi takknemlige for den fremtidige støtten som prosjektet først og fremst har mottatt fra FDA og gjennom vårt samarbeid med Novartis og National Institutes of Health."