Inactieve ingrediënten in de geneeskunde kunnen biologisch actief zijn!

Inactieve ingrediënten in de geneeskunde kunnen biologisch actief zijn!

Sommige zogenaamd inactieve ingrediënten in gewone medicijnen – zoals kleurstoffen en conserveermiddelen – kunnen biologisch actief zijn en onverwachte bijwerkingen veroorzaken. Dit blijkt uit een voorlopig nieuw onderzoek door onderzoekers van de UC San Francisco School of Pharmacy en de Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Sommige zogenaamd inerte ingrediënten in gewone medicijnen kunnen potentieel biologisch actief zijn

De meeste medicijnen bevatten slechts een relatief kleine hoeveelheid van hun actieve farmaceutische ingrediënt (bijvoorbeeld het paracetamol in Tylenol en andere medicijnen). De rest van een pil, vloeibaar of injecteerbaar, kan bestaan ​​uit ingrediënten zoals conserveermiddelen, kleurstoffen, antimicrobiële stoffen en andere verbindingen die bekend staan ​​als hulpstoffen. Deze ingrediënten spelen een cruciale rol bij het garanderen dat het actieve ingrediënt van een medicijn veilig en effectief wordt toegediend, en verlenen belangrijke eigenschappen zoals opslagstabiliteit en het vermogen om pillen snel op kleur te onderscheiden.

Algemeen wordt aangenomen dat hulpstoffen als biologisch inactief worden beschouwd vanwege hun lange gebruiksgeschiedenis of omdat ze bij dierproeven geen duidelijke toxiciteit veroorzaken. Weinig onderzoeken hebben gezocht naar subtielere effecten van langdurige blootstelling aan deze verbindingen of hun interactie bij mensen die verschillende medicijnen gebruiken die deze ingrediënten bevatten.

Onderzoekers Brian Shoichet, PhD, van de UCSF-afdeling Farmaceutische Chemie, en Laszlo Urban, PhD, Global Head of Preclinical Safety Profiling bij NIBR, begonnen zich af te vragen of al deze stoffen echt werden gebruikt en werkten samen om ze te bestuderen. Ze begonnen het werk in 2017 met een database die de meest toegankelijke pure hulpstoffen documenteerde, die de UCSF-groep samenvoegde in een gebruiksvriendelijke browser voor hulpstoffen die vertrouwde op een meer gespecialiseerde FDA Inactive Ingredients (IID)-database, ondersteund door het door de FDA gefinancierde UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Science and Innovation (CERSI).

Zoals gerapporteerd in hun nieuwe studie, online gepubliceerd op 23 juli 2020 in Science, hebben onderzoekers nu systematisch 3.296 hulpstoffen in de database met inactieve ingrediënten gescand en 38 hulpstofmoleculen geïdentificeerd die interageren met 134 belangrijke menselijke enzymen en receptoren.

Het onderzoeksteam benadrukt dat hun onderzoek, waarin niet werd gekeken naar daadwerkelijke effecten op menselijke patiënten, alleen bedoeld was om moleculen te labelen die mogelijk negatieve gezondheidseffecten hebben. De genoemde voorbeelden vereisen verder onderzoek om te begrijpen hoe ze kunnen bijdragen aan de bijwerkingen van de geneesmiddelen waarin ze voorkomen.

De gegevens illustreren het volgende:

“Deze gegevens laten zien dat, hoewel er inderdaad veel adjuvante moleculen worden ingevoegd, een groot aantal voorheen niet-onderkende effecten kan hebben op menselijke eiwitten waarvan bekend is dat ze een belangrijke rol spelen bij gezondheid en ziekte”, aldus Shoichet. “We demonstreren een aanpak die medicijnfabrikanten in de toekomst kunnen gebruiken om de hulpstoffen die in hun formuleringen worden gebruikt te evalueren en biologisch actieve verbindingen te vervangen door gelijkwaardige moleculen die werkelijk inactief zijn.”

Het team hanteerde verschillende benaderingen. Bij UCSF onderzocht het team van Shoichet op computationele wijze hulpmoleculen die fysiek vergelijkbaar waren met de bekende biologische bindingspartners van 3.117 verschillende menselijke eiwitten in de openbare ChEMBL-database. Het team reduceerde vervolgens computationeel 2 miljoen mogelijke interacties van deze adjuvantia en menselijke doeleiwitten tot 20.000 chemisch plausibele interacties. Op basis van visuele inspectie identificeerden onderzoekers een subset van 69 hulpstoffen met de hoogste waarschijnlijkheid van interactie met menselijke doeleiwitten en testten deze interacties experimenteel in laboratoriumschalen in samenwerking met de groepen van Bryan Roth, PhD, hoogleraar farmacologie aan de Universiteit van North Carolina, Chapel Hill, en Kathy Giacomini, PhD, hoogleraar Bioengineering aan UCSF en mededirecteur van het UCSF-Stanford CERSI-centrum.

Experimenten hebben verschillende biologische interacties met adjuvansmoleculen en farmacologisch belangrijke menselijke eiwitten geïdentificeerd

Deze experimenten identificeerden 25 verschillende biologische interacties waarbij 19 adjuvansmoleculen en 12 farmacologisch belangrijke menselijke eiwitten betrokken waren.

In een aanvullende reeks experimenten bij NIBR onderzochten onderzoekers 73 veelgebruikte adjuvantia tegen een groep menselijke eiwitdoelen die betrokken zijn bij door geneesmiddelen geïnduceerde toxiciteit en die regelmatig werden gebruikt om kandidaat-geneesmiddelen op veiligheid te testen. Ze identificeerden nog eens 109 interacties tussen 32 hulpstoffen en deze menselijke veiligheidsdoelstellingen.

“Onze studie was bedoeld om voort te bouwen op anekdotisch bewijs dat hulpstoffen de oorzaak kunnen zijn van onverwachte fysiologische effecten die optreden bij bepaalde medicijnformuleringen”, zegt onderzoeksleider Joshua Pottel, PhD, een voormalig postdoctoraal fellow in het Shoichet-laboratorium en nu president en CEO van het in Montreal gevestigde Molecular Forecaster Inc. “Het was niet zo verrassend om nieuwe eigenschappen te vinden van bestudeerde verbindingen die zijn geclassificeerd als “inactief” voor decennia, maar het was verrassend om te zien hoe krachtig sommige van deze moleculen zijn, vooral gezien de vrij hoge hoeveelheden die soms in typische medicijnformuleringen worden gebruikt. “

Biologisch actieve hulpstoffen geïdentificeerd in laboratoriumschalen verdienen verder onderzoek

De biologisch actieve hulpstoffen die in het onderzoek in laboratoriumschalen zijn geïdentificeerd, verdienen verder onderzoek in diermodellen om te bepalen of een van deze daadwerkelijk nadelige bijwerkingen kan veroorzaken bij menselijke patiënten, aldus de auteurs. Velen zouden gemakkelijk uitwisselbaar moeten zijn met echte adjuvantia met een vergelijkbare functie, zeiden ze, maar anderen moeten mogelijk nieuwe vervangende verbindingen ontwikkelen.

“Na tientallen jaren van weinig innovatie in de formulering van geneesmiddelen zien we dit als een kans voor een publiek-privaat partnerschap tussen de academische, overheids- en farmaceutische gemeenschappen om te zoeken naar nieuwe en betere hulpstoffen, en we demonstreren één aanpak om dit te doen,” zei Shoichet. “Gezien de uitdaging die dit werk met zich meebrengt voor de farmaceutische status quo, zijn we dankbaar voor de proactieve steun die het project heeft gekregen, voornamelijk van de FDA en via onze samenwerking met Novartis en de National Institutes of Health.”