Neaktīvas sastāvdaļas medicīnā var būt bioloģiski aktīvas!

Neaktīvas sastāvdaļas medicīnā var būt bioloģiski aktīvas!

Dažas it kā neaktīvas sastāvdaļas parastās zālēs, piemēram, krāsvielās un konservantos, var būt bioloģiski aktīvas un izraisīt negaidītas blakusparādības. Tas ir saskaņā ar provizorisku jauno pētījumu, ko veica UC Sanfrancisko Farmācijas skolas un Novartis biomedicīnas pētījumu institūti (NIBR).

Dažas it kā inertas sastāvdaļas parastajām zālēm var būt bioloģiski aktīvas

Lielākajā daļā medikamentu ir tikai salīdzinoši neliels daudzums to aktīvās farmaceitiskās sastāvdaļas (piemēram, acetaminofēns tylenol un citos medikamentos). Pārējās tabletes, šķidrā vai injicējama, var sastāvēt no sastāvdaļām, ieskaitot konservantus, krāsvielas, pretmikrobu līdzekļus un citus savienojumus, kas pazīstami kā palīgvielas. Šīm sastāvdaļām ir kritiska loma, nodrošinot, ka narkotiku aktīvā sastāvdaļa tiek piegādāta droši un efektīvi, un piešķir tādas svarīgas īpašības kā uzglabāšanas stabilitāte un spēja ātri atšķirt tabletes pēc krāsas.

Parasti tiek uzskatīts, ka palīgvielas tiek uzskatītas par bioloģiski neaktīvu to ilgstošās lietošanas vēstures dēļ vai tāpēc, ka tie neizraisa acīmredzamu toksicitāti dzīvnieku pārbaudē. Tikai daži pētījumi ir meklējuši smalkāku ietekmi uz šo savienojumu ilgstošu iedarbību vai to mijiedarbību cilvēkiem, kuri lieto vairākas dažādas zāles, kas satur šīs sastāvdaļas.

Pētnieki Braiens Šēčets, PhD, no UCSF Farmaceitiskās ķīmijas departamenta, un Laszlo Urban, PhD, preklīniskās drošības profilēšanas globālais vadītājs Nibrā, ir sākuši apšaubīt, vai visas šīs vielas patiešām tiek izmantotas un apvienotas, lai tās izpētītu. Viņi sāka darbu 2017. gadā ar datu bāzi, kas dokumentēja vispieejamākos tīros palīgvielas, kuru UCSF grupa apkopoja viegli lietojamā palīglīdzekļu pārlūkā, kas paļāvās uz specializētāku FDA neaktīvo sastāvdaļu (IID) datu bāzi, kuru atbalstīja FDA finansēta UCSF-Stenfordas centrālā zinātnes centra FDA (Cersi).

Kā ziņots savā jaunajā pētījumā, kas publicēts tiešsaistē 2020. gada 23. jūlijā zinātnē, pētnieki tagad sistemātiski skenējuši 3 296 palīgvielas, kas atrodas neaktīvo sastāvdaļu datu bāzē, un identificējušas 38 palīgvielas molekulas, kas mijiedarbojas ar 134 galvenajiem cilvēka enzīmiem un receptoriem.

Pētniecības grupa uzsver, ka viņu pētījums, kas nemeklēja faktisko ietekmi uz cilvēkiem, bija paredzēts tikai molekulu marķēšanai, kurām var būt negatīva ietekme uz veselību. Uzskaitītajiem piemēriem ir nepieciešama turpmāka izpēte, lai saprastu, kā tie var veicināt narkotiku blakusparādības, kurās tās tiek atrastas.

Dati parāda šādus:

"Šie dati rāda, ka, lai arī daudzas adjuvantu molekulas patiešām ir ievietotas, liels skaits, iespējams, iepriekš ir neatzītu ietekmi uz cilvēka olbaltumvielām, par kurām zināms, ka viņiem ir nozīmīga loma veselībā un slimībās," sacīja Šūšets. "Mēs demonstrējam pieeju, kuru zāļu ražotāji var izmantot nākotnē, lai novērtētu to formulējumos izmantotos palīgvielas un aizstātu bioloģiski aktīvos savienojumus ar līdzvērtīgām molekulām, kas ir patiesi neaktīvas."

Komanda izvēlējās dažādas pieejas. UCSF Shoichet komanda skaitļošanas ziņā pārbaudīja adjuvantu molekulas, kas fiziski bija līdzīgas zināmajiem 3 117 dažādu cilvēku olbaltumvielu bioloģiskajiem saistošajiem partneriem publiskajā ChemBL datu bāzē. Pēc tam komanda skaitļošanas ziņā samazināja 2 miljonus iespējamo šo adjuvantu un cilvēku mērķa olbaltumvielu mijiedarbību līdz 20 000 ķīmiski ticamai mijiedarbībai. Balstoties uz vizuālu pārbaudi, pētnieki identificēja 69 palīgvielu apakškopu ar vislielāko iespējamību mijiedarboties ar cilvēka mērķa olbaltumvielām un eksperimentāli pārbaudīja šīs mijiedarbības laboratorijas ēdienos sadarbībā ar Bryan Roth, PhD, PhD, PhD, kas ir farmakoloģijas profesors, kas ir chapel Hill, un katy giacomini, kas ir phodo-direcoloģijas profesors. UCSF-Stanford Cersi centrs.

Eksperimenti ir identificējuši dažādas bioloģiskas mijiedarbības ar adjuvantu molekulām un farmakoloģiski svarīgām cilvēka olbaltumvielām

Šie eksperimenti identificēja 25 dažādu bioloģisko mijiedarbību, kas saistīta ar 19 adjuvantu molekulām un 12 farmakoloģiski svarīgiem cilvēka olbaltumvielām.

Papildu eksperimentu komplektā NIBR pētnieki pārbaudīja 73, ko parasti izmantoja palīgvielas pret cilvēku olbaltumvielu mērķu grupu, kas iesaistīti zāļu izraisītā toksicitātē, un tos regulāri izmantoja, lai pārbaudītu narkotiku kandidātus drošībai. Viņi identificēja papildu 109 mijiedarbību starp 32 palīgvielām un šiem cilvēku drošības mērķiem.

"Mūsu pētījums bija paredzēts, lai balstītos uz anekdotiskiem pierādījumiem, ka palīgvielas var izraisīt negaidītas fizioloģiskas ietekmes cēloni, kas rodas ar noteiktiem narkotiku formulējumiem," sacīja pētījuma līderis Joshua Pottel, bijušais pēcdoktorantūras stipendiāts shoichet laboratorijā, kurš tagad ir Monreālas molekulārā prognozētāja, kas ir ieguvis jaunas propercijas, kas ir ieguvušas jaunas propercijas, kas ir ieguvušas. gadu desmitiem, bet bija pārsteidzoši redzēt, cik spēcīgas ir dažas no šīm molekulām, it īpaši ņemot vērā diezgan lielos daudzumus, ko dažreiz izmanto tipiskos zāļu formās.

Laboratorijas traukos identificētie bioloģiski aktīvie palīgvielas ir pelnījušas turpmāku izmeklēšanu

Autori sacīja, ka bioloģiski aktīvie palīgvielas, kas identificētas pētījumā laboratorijas traukos, ir pelnījušas turpmāku pētījumu dzīvnieku modeļos, lai noteiktu, vai kāds no tiem faktiski var izraisīt nelabvēlīgas blakusparādības. Daudziem vajadzētu būt viegli savstarpēji aizvietojamam ar patiesiem palīgvielām ar līdzīgu funkciju, viņi sacīja, bet citiem, iespējams, būs jāizstrādā jauni rezerves savienojumi.

"Pēc gadu desmitiem ilgas inovācijas narkotiku formulējumā mēs to uzskatām par iespēju publiskajam un privātajam partnerībai starp akadēmiskajām, valdības un farmācijas kopienām meklēt jaunus un labākus palīgvielas, un mēs demonstrējam vienu pieeju, lai to izdarītu," sacīja Šūšets. "Ņemot vērā izaicinājumu, šis darbs rada farmācijas status quo, mēs esam pateicīgi par proaktīvo atbalstu, ko projekts ir saņēmis galvenokārt no FDA un sadarbojoties ar Novartis un Nacionālajiem veselības institūtiem."