Gli ingredienti inattivi in ​​medicina possono essere biologicamente attivi!

Gli ingredienti inattivi in ​​medicina possono essere biologicamente attivi!

Alcuni ingredienti apparentemente inattivi presenti nei medicinali comuni, come coloranti e conservanti, potrebbero essere biologicamente attivi e causare effetti collaterali inaspettati. Questo è quanto emerge da un nuovo studio preliminare condotto da ricercatori della School of Pharmacy della UC San Francisco e del Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR).

Alcuni ingredienti apparentemente inerti presenti nei medicinali comuni potrebbero essere potenzialmente biologicamente attivi

La maggior parte dei farmaci contiene solo una quantità relativamente piccola del loro principio farmaceutico attivo (ad esempio, il paracetamolo presente nel Tylenol e altri farmaci). Il resto di una pillola, liquida o iniettabile, può essere costituito da ingredienti tra cui conservanti, coloranti, antimicrobici e altri composti noti come eccipienti. Questi ingredienti svolgono un ruolo fondamentale nel garantire che il principio attivo di un farmaco venga somministrato in modo sicuro ed efficace e conferiscono proprietà importanti come la stabilità alla conservazione e la capacità di distinguere rapidamente le pillole in base al colore.

Si ritiene generalmente che gli eccipienti siano considerati biologicamente inattivi a causa della loro lunga storia di utilizzo o perché non causano tossicità evidente nei test sugli animali. Pochi studi hanno cercato effetti più sottili dell’esposizione a lungo termine a questi composti o alla loro interazione in persone che assumevano diversi farmaci contenenti questi ingredienti.

I ricercatori Brian Shoichet, PhD, del Dipartimento di chimica farmaceutica dell'UCSF, e Laszlo Urban, PhD, responsabile globale della profilazione preclinica di sicurezza presso NIBR, avevano iniziato a chiedersi se tutte queste sostanze fossero realmente utilizzate e si erano uniti per studiarle. Hanno iniziato il lavoro nel 2017 con un database che documentava gli eccipienti puri più accessibili, che il gruppo UCSF ha compilato in un browser degli eccipienti di facile utilizzo che si basava su un database FDA Inactive Ingredients (IID) più specializzato, supportato dal UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Science and Innovation (CERSI), finanziato dalla FDA.

Come riportato nel loro nuovo studio, pubblicato online il 23 luglio 2020 su Science, i ricercatori hanno ora scansionato sistematicamente 3.296 eccipienti contenuti nel database degli ingredienti inattivi e identificato 38 molecole di eccipienti che interagiscono con 134 enzimi e recettori umani chiave.

Il gruppo di ricerca sottolinea che il loro studio, che non ha cercato effetti reali sui pazienti umani, intendeva solo etichettare le molecole che potrebbero avere effetti negativi sulla salute. Gli esempi elencati richiedono ulteriori studi per comprendere come possano contribuire agli effetti collaterali dei farmaci in cui si trovano.

I dati illustrano quanto segue:

"Questi dati mostrano che, sebbene molte molecole adiuvanti siano effettivamente inserite, un buon numero potrebbe avere effetti precedentemente non riconosciuti sulle proteine ​​umane note per svolgere ruoli importanti nella salute e nella malattia", ha affermato Shoichet. “Dimostriamo un approccio che i produttori di farmaci possono utilizzare in futuro per valutare gli eccipienti utilizzati nelle loro formulazioni e sostituire i composti biologicamente attivi con molecole equivalenti che sono veramente inattive”.

Il team ha adottato approcci diversi. All'UCSF, il team di Shoichet ha esaminato a livello computazionale le molecole adiuvanti che erano fisicamente simili ai noti partner di legame biologico di 3.117 diverse proteine ​​umane nel database pubblico ChEMBL. Il team ha poi ridotto computazionalmente 2 milioni di possibili interazioni tra questi adiuvanti e le proteine ​​bersaglio umane a 20.000 interazioni chimicamente plausibili. Sulla base dell'ispezione visiva, i ricercatori hanno identificato un sottoinsieme di 69 eccipienti con la più alta probabilità di interagire con le proteine ​​bersaglio umane e hanno testato sperimentalmente queste interazioni in piastre di laboratorio in collaborazione con i gruppi di Bryan Roth, PhD, professore di farmacologia presso l'Università della Carolina del Nord, Chapel Hill, e Kathy Giacomini, PhD, professore di Bioingegneria presso l'UCSF e co-direttore del Centro CERSI UCSF-Stanford.

Gli esperimenti hanno identificato varie interazioni biologiche con molecole adiuvanti e proteine ​​umane farmacologicamente importanti

Questi esperimenti hanno identificato 25 diverse interazioni biologiche che coinvolgono 19 molecole adiuvanti e 12 proteine ​​umane farmacologicamente importanti.

In una serie complementare di esperimenti presso il NIBR, i ricercatori hanno esaminato 73 adiuvanti comunemente usati contro un gruppo di proteine ​​umane coinvolte nella tossicità indotta dai farmaci e sono stati regolarmente utilizzati per testare la sicurezza dei candidati farmaci. Hanno identificato altre 109 interazioni tra 32 eccipienti e questi obiettivi di sicurezza umana.

"Il nostro studio aveva lo scopo di basarsi su prove aneddotiche che gli eccipienti possono essere la causa di effetti fisiologici inattesi che si verificano con determinate formulazioni di farmaci", ha affermato il leader dello studio Joshua Pottel, PhD, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio Shoichet e ora presidente e amministratore delegato della Molecular Forecaster Inc. con sede a Montreal. "Non è stato così sorprendente trovare nuove proprietà dei composti studiati che sono stati classificati come "inattivi" per decenni, ma è stato sorprendente vedere quanto siano potenti alcune di queste molecole, soprattutto considerando le quantità piuttosto elevate talvolta utilizzate nelle tipiche formulazioni farmaceutiche. “

Gli eccipienti biologicamente attivi identificati nelle piastre di laboratorio meritano ulteriori indagini

Gli eccipienti biologicamente attivi identificati nello studio nelle piastre di laboratorio meritano ulteriori studi su modelli animali per determinare se qualcuno di essi possa effettivamente causare effetti collaterali negativi nei pazienti umani, hanno affermato gli autori. Molti dovrebbero essere facilmente intercambiabili con veri e propri adiuvanti con funzione simile, hanno detto, ma per altri potrebbe essere necessario sviluppare nuovi composti sostitutivi.

“Dopo decenni di scarsa innovazione nella formulazione dei farmaci, vediamo questa come un’opportunità per una partnership pubblico-privata tra le comunità accademiche, governative e farmaceutiche per cercare eccipienti nuovi e migliori, e stiamo dimostrando un approccio per farlo”, ha affermato Shoichet. “Data la sfida che questo lavoro pone allo status quo farmaceutico, siamo grati per il supporto proattivo che il progetto ha ricevuto principalmente dalla FDA e attraverso la nostra collaborazione con Novartis e il National Institutes of Health”.