Gli ingredienti inattivi in ​​medicina possono essere biologicamente attivi!

Gli ingredienti inattivi in ​​medicina possono essere biologicamente attivi!

Alcuni ingredienti presumibilmente inattivi nei farmaci comuni - come coloranti e conservanti - possono essere biologicamente attivi e portare a effetti collaterali inaspettati. Ciò emerge da un nuovo studio preliminare condotto da ricercatori della UC San Francisco School of Pharmacy e del Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).

Alcuni presumibilmente inerti nei farmaci comuni possono essere biologicamente attivi

La maggior parte dei farmaci contiene solo una quantità relativamente piccola del loro ingrediente attivo farmaceutico (ad esempio paracetamolo nel Tylenol e altri farmaci). Il resto di una pillola, liquido o iniettabile può essere costituito da componenti, tra cui conservanti, coloranti, mezzi antimicrobici e altri composti noti come materiali ausiliari. Questi ingredienti svolgono un ruolo cruciale nel garantire che l'ingrediente attivo di un farmaco venga rilasciato in modo affidabile ed efficace e forniscono proprietà importanti come la stabilità di stoccaggio e la capacità di distinguere rapidamente le pillole in base al colore.

Si presume generalmente che le sostanze ausiliarie siano considerate biologicamente inattive a causa del loro lungo uso di utilizzo o perché non causano evidente tossicità negli esperimenti sugli animali. Solo pochi studi hanno cercato un'esposizione a lungo termine a questi composti o alla loro interazione nelle persone che assumono diversi farmaci che contengono questi ingredienti.

I ricercatori Brian Shoichet, PhD, del dipartimento UCSF per la chimica farmaceutica e Laszlo Urban, PhD, Global Head of Preclinical Safety Profiling on NIBR, avevano iniziato a chiedere se tutte queste sostanze fossero veramente usate e collaborate per esaminarle. Hanno iniziato a lavorare nel 2017 con un database in cui sono documentate le sostanze ausiliarie più facili accessibili, che il gruppo UCSF aveva messo insieme in un browser ausiliario intuitivo che si basava su un database FDA più specializzato per ingredienti inattivi (IID) supportato dall'FDA finanziato dall'FDA finanziato e l'innovazione (Cersi).

Come riportato nel suo nuovo studio, che è stato pubblicato online in scienza il 23 luglio 2020, i ricercatori hanno ora scansionato sistematicamente 3296 nel database per ingredienti inattivi e hanno identificato 38 molecole di materiale ausiliario che interagiscono con 134 importanti enzimi e recettori umani.

Il team di ricercatori sottolinea che nel loro studio, in cui gli effetti effettivi sui pazienti umani non sono stati cercati, dovrebbero essere contrassegnate solo le molecole che potrebbero avere effetti negativi sulla salute. Gli esempi elencati devono essere ulteriormente esaminati per capire come possono contribuire agli effetti collaterali dei farmaci in cui vengono trovati.

I dati illustrano quanto segue:

"Questi dati mostrano che molte molecole ausiliarie sono effettivamente inserite, ma un buon numero di effetti forse non riconosciuti sulle proteine ​​umane che sono note per svolgere un ruolo importante nella salute e nella malattia", ha affermato Shoichet. "Mostriamo un approccio con cui i produttori farmaceutici possono valutare le sostanze ausiliarie utilizzate nelle loro formulazioni e sostituire le connessioni biologicamente attive con molecole equivalenti che sono davvero inattive."

Il team ha perseguito vari approcci. Nell'UCSF, il team di Shoichet ha esaminato le molecole di materiale matematicamente ausiliario, che assomigliano fisicamente ai noti partner di legame biologico di 3117 diverse proteine ​​umane nel database di ChemBL pubblico. Il team ha quindi ridotto 2 milioni di possibili interazioni di questi aiuti e proteine ​​target umane a 20.000 interazioni chimicamente plausibili. Based on a visual examination, the researchers identified a sub -group of 69 auxiliary substances with the highest probability of interaction with human target proteins and tested these interactions experimentally in laboratory bowls in cooperation with the groups of Bryan Roth, PHD, Professor of Pharmacology at the University of North Carolina, Chapel Hill, and Kathy Giacomini, PHD, Professor for Bio engineering at the UCSF and co-director of the UCSF-STANFORD CENTER CENTRO.

In esperimenti, sono state identificate varie interazioni biologiche con molecole ausiliarie e proteine ​​umane farmacologicamente importanti

Questi esperimenti hanno identificato 25 diverse interazioni biologiche in cui sono state coinvolte 19 molecole di materiale ausiliario e 12 proteine ​​umane farmacologicamente importanti.

In una serie supplementare di esperimenti sul NIBR, i ricercatori hanno esaminato 73 AIDS usati frequentemente contro un gruppo di obiettivi proteici umani coinvolti nella tossicità indotta da farmaci e sono stati usati regolarmente per testare i candidati ai farmaci per la sicurezza. Hanno identificato altre 109 interazioni tra 32 sostanze ausiliarie e questi obiettivi di sicurezza per gli umani.

"Il nostro studio dovrebbe basarsi su prove aneddotiche che le sostanze ausiliarie possono essere la causa di effetti fisiologici inaspettati che si verificano in determinate formulazioni farmaceutiche", ha affermato il direttore dello studio Joshua Pottel, PhD, un ex studente post-dottorato in Classification, che non è stato per la Classifica, che non è stato per la Classifica, che non è stato per la Classifica, che non è stato per la Classifica, che non è stato per la Classifica, che è stato per la Classifica, che è stato per la Classifica, che è stato come un Classato che è stato per la Classifica, che è stato Classification che è stato come un Classic. "Inattivo" per decenni, ma è stato sorprendente vedere quanto siano efficaci alcune di queste molecole, specialmente in vista delle quantità piuttosto elevate che a volte vengono utilizzate nelle tipiche formulazioni medicinali. “

sostanze ausiliarie biologicamente attive Lo studio identificato nelle ciotole da laboratorio merita ulteriori esami

Le sostanze ausiliarie biologicamente attive identificate nello studio nelle ciotole di laboratorio guadagnano un altro esame nei modelli animali per determinare se uno di essi può effettivamente causare effetti collaterali indesiderati nei pazienti umani, secondo gli autori. Molti dovrebbero essere facilmente intercambiabili con sostanze ausiliarie veramente pubblicizzate con una funzione simile, hanno detto, ma per altri potrebbero essere necessario sviluppare nuove connessioni di sostituzione.

"Dopo decenni con poca innovazione nella formulazione di prodotti medicinali, vediamo questa come un'opportunità per una partnership pubblica-privata tra comunità accademiche, ufficiali e farmaceutiche di cercare materiali ausiliari nuovi e migliori e dimostriamo un approccio a questo", ha affermato Shoichet. "Alla luce della sfida che questo lavoro rappresenta per lo status quo farmaceutico, siamo grati per il supporto in avanti che il progetto ha ricevuto principalmente dalla FDA e attraverso la nostra collaborazione con Novartis e il National Institutes of Health."