Az orvostudomány inaktív összetevői biológiailag aktívak lehetnek!

Az orvostudomány inaktív összetevői biológiailag aktívak lehetnek!

A szokásos gyógyszerek egyes állítólagos inaktív összetevői – például színezékek és tartósítószerek – biológiailag aktívak lehetnek, és váratlan mellékhatásokat okozhatnak. Ez az UC San Francisco School of Pharmacy és a Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR) kutatóinak előzetes új tanulmánya szerint.

A közönséges gyógyszerek egyes állítólagos inert összetevői potenciálisan biológiailag aktívak lehetnek

A legtöbb gyógyszer csak viszonylag kis mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot (például a Tylenol-ban lévő acetaminofent és más gyógyszereket). A pirula többi része, folyékony vagy injektálható, olyan összetevőket tartalmazhat, mint a tartósítószerek, színezékek, antimikrobiális szerek és egyéb segédanyagokként ismert vegyületek. Ezek az összetevők kritikus szerepet játszanak annak biztosításában, hogy a gyógyszer hatóanyaga biztonságosan és hatékonyan kerüljön beadásra, és olyan fontos tulajdonságokat biztosítanak, mint a tárolási stabilitás és a pirulák gyors szín szerinti megkülönböztetésének képessége.

Általában úgy gondolják, hogy a segédanyagokat biológiailag inaktívnak tekintik hosszú használatuk miatt, vagy azért, mert állatkísérletek során nem okoznak nyilvánvaló toxicitást. Kevés tanulmány foglalkozott az ilyen vegyületekkel való hosszú távú expozíció finomabb hatásaival vagy kölcsönhatásukkal olyan embereknél, akik különböző, ezeket az összetevőket tartalmazó gyógyszereket szednek.

Brian Shoichet, PhD, az UCSF Gyógyszerkémiai Tanszékének kutatói és Laszlo Urban, PhD, a NIBR preklinikai biztonsági profilalkotásának globális vezetője megkérdőjelezték, hogy ezeket az anyagokat valóban használják-e, és összefogtak, hogy tanulmányozzák őket. 2017-ben kezdték meg a munkát a leginkább hozzáférhető tiszta segédanyagokat dokumentáló adatbázissal, amelyet az UCSF csoport egy könnyen használható segédanyag-böngészővé állított össze, amely egy speciálisabb FDA inaktív összetevők (IID) adatbázisára támaszkodott, amelyet az FDA által finanszírozott UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Science és Innovation Science (UCCSI) támogat.

Amint az új tanulmányuk beszámolt, amely 2020. július 23-án jelent meg a Science folyóiratban, a kutatók mára szisztematikusan átvizsgálták az inaktív összetevők adatbázisában található 3296 segédanyagot, és 38 segédanyag-molekulát azonosítottak, amelyek kölcsönhatásba lépnek 134 kulcsfontosságú emberi enzimmel és receptorral.

A kutatócsoport hangsúlyozza, hogy tanulmányuk, amely nem vizsgálta az emberi betegekre gyakorolt ​​tényleges hatásokat, csak olyan molekulákat kívánt megjelölni, amelyeknek negatív egészségügyi hatásai lehetnek. A felsorolt ​​példák további tanulmányozást igényelnek, hogy megértsük, hogyan járulhatnak hozzá azon gyógyszerek mellékhatásaihoz, amelyekben megtalálhatók.

Az adatok a következőket mutatják be:

"Ezek az adatok azt mutatják, hogy bár sok adjuváns molekula valóban be van építve, jó néhánynak korábban fel nem ismert hatásai lehetnek az emberi fehérjékre, amelyekről ismert, hogy fontos szerepet játszanak az egészségben és a betegségekben" - mondta Shoichet. "Bemutatunk egy olyan megközelítést, amelyet a gyógyszergyártók a jövőben használhatnak a készítményeikben használt segédanyagok értékelésére, és a biológiailag aktív vegyületeket egyenértékű, valóban inaktív molekulákkal helyettesíthetik."

A csapat különböző megközelítéseket alkalmazott. Az UCSF-en Shoichet csapata számítással megvizsgálta azokat az adjuváns molekulákat, amelyek fizikailag hasonlóak a nyilvános ChEMBL adatbázisban található 3117 különböző humán fehérje ismert biológiai kötőpartneréhez. A csapat ezután számítási úton csökkentette ezen adjuvánsok és az emberi célfehérjék 2 millió lehetséges kölcsönhatását 20 000 kémiailag valószínű kölcsönhatásra. Szemrevételezés alapján a kutatók 69 segédanyagból álló részhalmazt azonosítottak, amelyek a legnagyobb valószínűséggel lépnek kölcsönhatásba az emberi célfehérjékkel, és kísérletileg tesztelték ezeket a kölcsönhatásokat laboratóriumi edényeken Bryan Roth, PhD, az Észak-Karolinai Egyetem farmakológia professzora (Chapel Hill) és Kathy Giacomini, a Biooreng közvetlen UCSF professzora, PhD. UCSF-Stanford CERSI Központ.

A kísérletek különféle biológiai kölcsönhatásokat azonosítottak adjuváns molekulákkal és farmakológiailag fontos emberi fehérjékkel

Ezek a kísérletek 25 különböző biológiai kölcsönhatást azonosítottak, amelyekben 19 adjuváns molekula és 12 farmakológiailag fontos humán fehérje vett részt.

A NIBR kiegészítő kísérletsorozatában a kutatók 73 általánosan használt adjuvánst vizsgáltak meg a gyógyszer által kiváltott toxicitásban szerepet játszó humán fehérjecélpontok egy csoportjával szemben, és ezeket rendszeresen használták a gyógyszerjelöltek biztonságossági vizsgálatára. További 109 kölcsönhatást azonosítottak 32 segédanyag és ezen emberi biztonsági célok között.

„Tanulmányunk célja az volt, hogy anekdotikus bizonyítékokra építsen, amelyek szerint a segédanyagok okozhatják bizonyos gyógyszerkészítményeknél fellépő váratlan élettani hatásokat” – mondta a tanulmány vezetője, Joshua Pottel, PhD, a Shoichet laboratórium egykori posztdoktori munkatársa, aki jelenleg a montreali székhelyű Molecular Forecaster Inc. elnöke és vezérigazgatója. évtizedek óta, de meglepő volt látni, hogy ezek a molekulák milyen erősek, különös tekintettel a tipikus gyógyszerkészítményekben néha használt meglehetősen nagy mennyiségekre. "

A laboratóriumi edényekben azonosított biológiailag aktív segédanyagok további vizsgálatokat érdemelnek

A tanulmányban laboratóriumi edényekben azonosított biológiailag aktív segédanyagok további vizsgálatot érdemelnek állatmodellekben, hogy megállapítsák, vajon bármelyikük valóban okozhat-e káros mellékhatásokat humán betegeknél – mondták a szerzők. Sokuknak könnyen felcserélhetőnek kell lenniük valóban hasonló funkciójú adjuvánsokkal, de másoknak új helyettesítő vegyületeket kell kifejleszteniük.

„A gyógyszerformálás terén tapasztalt kevés innováció évtizedek után úgy látjuk, hogy ez egy lehetőség az akadémiai, a kormány és a gyógyszerész közösségek köz- és magánszféra közötti partnerségére, hogy új és jobb segédanyagokat keressenek, és ennek egy megközelítését mutatjuk be” – mondta Shoichet. „Tekintettel arra, hogy ez a munka milyen kihívást jelent a gyógyszerészeti status quo számára, hálásak vagyunk azért a proaktív támogatásért, amelyet a projekt elsősorban az FDA-tól, valamint a Novartisszal és a National Institutes of Health-szel való együttműködésünkön keresztül kapott.”