Neaktivni sastojci u lijekovima mogu biti biološki aktivni!

Neaktivni sastojci u lijekovima mogu biti biološki aktivni!

Neki navodno neaktivni sastojci u uobičajenim lijekovima - kao što su boje i konzervansi - mogu biti biološki aktivni i uzrokovati neočekivane nuspojave. To je prema preliminarnoj novoj studiji istraživača s Farmaceutskog fakulteta UC San Francisco i Novartisova instituta za biomedicinska istraživanja (NIBR).

Neki navodno inertni sastojci u uobičajenim lijekovima mogu potencijalno biti biološki aktivni

Većina lijekova sadrži samo relativno malu količinu svog aktivnog farmaceutskog sastojka (npr. acetaminofen u Tylenolu i drugi lijekovi). Ostatak pilule, tekućine ili injekcije, može se sastojati od sastojaka uključujući konzervanse, boje, antimikrobna sredstva i druge spojeve poznate kao pomoćne tvari. Ovi sastojci igraju ključnu ulogu u osiguravanju sigurne i učinkovite isporuke aktivnog sastojka lijeka te daju važna svojstva kao što su stabilnost pri skladištenju i sposobnost brzog razlikovanja tableta po boji.

Općenito se vjeruje da se pomoćne tvari smatraju biološki neaktivnima zbog njihove duge povijesti upotrebe ili zato što ne uzrokuju očitu toksičnost u ispitivanju na životinjama. Malo je studija tražilo suptilnije učinke dugotrajne izloženosti ovim spojevima ili njihove interakcije kod ljudi koji su uzimali nekoliko različitih lijekova koji sadrže te sastojke.

Istraživači dr. Brian Shoichet s Odjela za farmaceutsku kemiju UCSF-a i dr. Laszlo Urban, globalni voditelj pretkliničkog sigurnosnog profiliranja pri NIBR-u, počeli su ispitivati ​​koriste li se sve ove tvari i udružili su se kako bi ih proučili. Započeli su rad 2017. s bazom podataka koja dokumentira najpristupačnije čiste pomoćne tvari, koju je grupa UCSF sastavila u preglednik pomoćnih tvari jednostavan za korištenje koji se oslanjao na specijaliziraniju bazu podataka FDA Inactive Ingredients (IID) koju podržava UCSF-Stanfordov centar izvrsnosti za regulatornu znanost i inovacije (CERSI) koji financira FDA.

Kao što je objavljeno u njihovoj novoj studiji, objavljenoj online 23. srpnja 2020. u časopisu Science, istraživači su sada sustavno skenirali 3296 pomoćnih tvari sadržanih u bazi podataka o neaktivnim sastojcima i identificirali 38 molekula pomoćnih tvari koje su u interakciji sa 134 ključna ljudska enzima i receptora.

Istraživački tim naglašava da je njihova studija, koja nije tražila stvarne učinke na pacijente, samo namjeravala označiti molekule koje mogu imati negativne učinke na zdravlje. Navedeni primjeri zahtijevaju daljnje proučavanje kako bi se razumjelo kako mogu doprinijeti nuspojavama lijekova u kojima se nalaze.

Podaci pokazuju sljedeće:

"Ovi podaci pokazuju da, iako su mnoge pomoćne molekule doista umetnute, dobar broj njih može imati prethodno neprepoznate učinke na ljudske proteine ​​za koje se zna da imaju važnu ulogu u zdravlju i bolesti", rekao je Shoichet. "Pokazujemo pristup koji proizvođači lijekova mogu koristiti u budućnosti za procjenu pomoćnih tvari korištenih u njihovim formulacijama i zamjenu biološki aktivnih spojeva s ekvivalentnim molekulama koje su uistinu neaktivne."

Tim je imao različite pristupe. Na UCSF-u, Shoichetov tim računalno je ispitao molekule adjuvansa koje su bile fizički slične poznatim biološkim partnerima za vezanje 3117 različitih ljudskih proteina u javnoj ChEMBL bazi podataka. Tim je zatim računalno smanjio 2 milijuna mogućih interakcija ovih pomoćnih sredstava i ljudskih ciljnih proteina na 20.000 kemijski prihvatljivih interakcija. Na temelju vizualnog pregleda, istraživači su identificirali podskup od 69 pomoćnih tvari s najvećom vjerojatnošću interakcije s ljudskim ciljnim proteinima i eksperimentalno testirali te interakcije u laboratorijskim posudama u suradnji sa skupinama dr. Bryana Rotha, profesora farmakologije na Sveučilištu Sjeverne Karoline, Chapel Hill, i dr. Kathy Giacomini, profesorice bioinženjeringa na UCSF-u i kodirektorice UCSF-Stanford CERSI centar.

Eksperimenti su identificirali različite biološke interakcije s pomoćnim molekulama i farmakološki važnim ljudskim proteinima

Ovi pokusi identificirali su 25 različitih bioloških interakcija koje uključuju 19 pomoćnih molekula i 12 farmakološki važnih ljudskih proteina.

U komplementarnom skupu eksperimenata na NIBR-u, istraživači su ispitali 73 često korištena pomoćna sredstva protiv skupine ljudskih proteinskih meta uključenih u toksičnost izazvanu lijekovima i redovito su korišteni za testiranje sigurnosti kandidata za lijekove. Identificirali su dodatnih 109 interakcija između 32 pomoćne tvari i ovih sigurnosnih ciljeva za ljude.

"Naša je studija bila namijenjena izgradnji anegdotskih dokaza da pomoćne tvari mogu biti uzrok neočekivanih fizioloških učinaka koji se javljaju s određenim formulacijama lijekova", rekao je voditelj studije dr. Joshua Pottel, bivši postdoktorand u laboratoriju Shoichet koji je sada predsjednik i izvršni direktor Molecular Forecaster Inc. sa sjedištem u Montrealu. "Nije bilo toliko iznenađujuće otkriti nova svojstva proučavanih spojeva koji su klasificirani kao "neaktivno" za desetljećima, ali bilo je iznenađujuće vidjeti koliko su moćne neke od tih molekula, posebno s obzirom na prilično visoke količine koje se ponekad koriste u tipičnim formulacijama lijekova. “

Biološki aktivne pomoćne tvari identificirane u laboratorijskim posudama zaslužuju daljnja istraživanja

Biološki aktivni ekscipijenti identificirani u studiji u laboratorijskim posudama zaslužuju daljnje istraživanje na životinjskim modelima kako bi se utvrdilo može li bilo koji od njih doista uzrokovati nuspojave kod ljudi, rekli su autori. Mnogi bi trebali biti lako zamjenjivi s pravim adjuvansima slične funkcije, rekli su, ali drugi će možda morati razviti nove zamjenske spojeve.

"Nakon desetljeća malih inovacija u formuliranju lijekova, ovo vidimo kao priliku za javno-privatno partnerstvo između akademske, vladine i farmaceutske zajednice u potrazi za novim i boljim pomoćnim tvarima, a mi demonstriramo jedan pristup tome", rekao je Shoichet. "S obzirom na izazov koji ovaj rad predstavlja farmaceutskom statusu quo, zahvalni smo na proaktivnoj podršci koju je projekt primarno dobio od FDA-e i kroz našu suradnju s Novartisom i Nacionalnim institutom za zdravlje."