Lääkkeen inaktiiviset ainesosat voivat olla biologisesti aktiivisia!

Lääkkeen inaktiiviset ainesosat voivat olla biologisesti aktiivisia!

Jotkut tavallisten lääkkeiden oletettavasti inaktiiviset ainesosat - kuten värit ja säilöntäaineet - voivat olla biologisesti aktiivisia ja aiheuttaa odottamattomia sivuvaikutuksia. Tämä on UC San Francisco School of Pharmacyn ja Novartis Institutes for BioMedical Researchin (NIBR) tutkijoiden alustavan uuden tutkimuksen mukaan.

Jotkut tavallisten lääkkeiden oletettavasti inertit ainesosat voivat olla biologisesti aktiivisia

Useimmat lääkkeet sisältävät vain suhteellisen pienen määrän aktiivista farmaseuttista ainesosaaan (esim. Tylenolin ja muiden lääkkeiden asetaminofeenia). Loput pilleristä, nestemäisestä tai injektoitavasta, voivat koostua ainesosista, kuten säilöntäaineista, väriaineista, mikrobilääkkeistä ja muista yhdisteistä, jotka tunnetaan apuaineina. Näillä ainesosilla on ratkaiseva rooli sen varmistamisessa, että lääkkeen aktiivinen ainesosa toimitetaan turvallisesti ja tehokkaasti, ja ne antavat tärkeitä ominaisuuksia, kuten säilyvyyden ja kyvyn erottaa pillerit nopeasti värin perusteella.

Yleisesti uskotaan, että apuaineita pidetään biologisesti inaktiivisina niiden pitkän käyttöhistorian vuoksi tai koska ne eivät aiheuta ilmeistä myrkyllisyyttä eläinkokeissa. Harvat tutkimukset ovat etsineet hienovaraisempia vaikutuksia pitkäaikaisesta altistumisesta näille yhdisteille tai niiden vuorovaikutukseen ihmisillä, jotka käyttävät useita erilaisia ​​näitä ainesosia sisältäviä lääkkeitä.

Tutkijat Brian Shoichet, PhD, UCSF:n farmaseuttisen kemian laitokselta, ja Laszlo Urban, PhD, NIBR:n prekliinisen turvallisuusprofiilin globaali johtaja, olivat alkaneet kyseenalaistaa, käytettiinkö kaikkia näitä aineita todella, ja ryhmittyivät tutkimaan niitä. He aloittivat työn vuonna 2017 tietokannalla, joka dokumentoi helpoimmin saatavilla olevat puhtaat apuaineet, jonka UCSF-ryhmä koonnut helppokäyttöiseksi apuaineselaimeksi, joka perustui FDA:n rahoittaman UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Sciencen ja Innovation Sciencen (Innovation Science) -tietokantaan (FDA Inactive Ingredients, IID).

Kuten uudessa tutkimuksessaan, joka julkaistiin verkossa 23. heinäkuuta 2020 Science-lehdessä, tutkijat ovat nyt järjestelmällisesti skannatneet 3 296 inaktiivisten ainesosien tietokannan sisältämää apuainetta ja tunnistaneet 38 apuainemolekyyliä, jotka ovat vuorovaikutuksessa 134 ihmisen tärkeimmän entsyymin ja reseptorin kanssa.

Tutkimusryhmä korostaa, että heidän tutkimuksensa, jossa ei etsitty todellisia vaikutuksia ihmispotilaisiin, oli tarkoitettu vain merkitsemään molekyylejä, joilla voi olla kielteisiä terveysvaikutuksia. Luetellut esimerkit vaativat lisätutkimusta ymmärtääkseen, kuinka ne voivat vaikuttaa niiden lääkkeiden sivuvaikutuksiin, joissa niitä esiintyy.

Tiedot havainnollistavat seuraavaa:

"Nämä tiedot osoittavat, että vaikka monia adjuvanttimolekyylejä todellakin on lisätty, hyvällä osalla voi olla aiemmin tuntemattomia vaikutuksia ihmisen proteiineihin, joilla tiedetään olevan tärkeitä tehtäviä terveydelle ja sairauksille", Shoichet sanoi. "Esittelemme lähestymistapaa, jota lääkevalmistajat voivat käyttää tulevaisuudessa arvioidakseen formulaatioissaan käytettyjä apuaineita ja korvatakseen biologisesti aktiiviset yhdisteet vastaavilla molekyyleillä, jotka ovat todella inaktiivisia."

Joukkue otti erilaisia ​​lähestymistapoja. UCSF:ssä Shoichetin tiimi tutki laskennallisesti adjuvanttimolekyylejä, jotka olivat fyysisesti samanlaisia ​​kuin julkisessa ChEMBL-tietokannassa olevat 3 117 eri ihmisproteiinin tunnetut biologiset sitoutumiskumppanit. Tämän jälkeen ryhmä vähensi laskennallisesti näiden adjuvanttien ja ihmisen kohdeproteiinien 2 miljoonaa mahdollista vuorovaikutusta 20 000 kemiallisesti uskottavaan vuorovaikutukseen. Visuaalisen tarkastelun perusteella tutkijat tunnistivat 69 apuaineen alajoukon, joilla on suurin todennäköisyys vuorovaikutuksessa ihmisen kohdeproteiinien kanssa, ja testasivat näitä vuorovaikutuksia kokeellisesti laboratorioastioissa yhteistyössä Pohjois-Carolinan yliopiston farmakologian professorin Bryan Rothin (PhD) ja Chapel Hillin yliopiston farmakologian professorin ja Kathy Giacominin, PhD, UC-directin professori Bioorengin kanssa. UCSF-Stanford CERSI Center.

Kokeet ovat tunnistaneet erilaisia ​​biologisia vuorovaikutuksia adjuvanttimolekyylien ja farmakologisesti tärkeiden ihmisen proteiinien kanssa

Nämä kokeet tunnistivat 25 erilaista biologista vuorovaikutusta, joihin osallistui 19 adjuvanttimolekyyliä ja 12 farmakologisesti tärkeää ihmisen proteiinia.

NIBR:n täydentävissä kokeissa tutkijat tutkivat 73 yleisesti käytettyä adjuvanttia ihmisproteiinikohteita vastaan, jotka olivat mukana lääkkeiden aiheuttamassa toksisuudessa, ja niitä käytettiin säännöllisesti lääkeehdokkaiden turvallisuuden testaamiseen. He tunnistivat 109 lisävuorovaikutusta 32 apuaineen ja näiden ihmisten turvallisuustavoitteiden välillä.

"Tutkimuksemme oli tarkoitus rakentaa anekdoottisille todisteille siitä, että apuaineet voivat aiheuttaa odottamattomia fysiologisia vaikutuksia, joita esiintyy tietyillä lääkevalmisteilla", sanoi tutkimuksen johtaja Joshua Pottel, PhD, entinen tohtorikoulutettava Shoichet-laboratoriossa, joka on nyt Montrealissa toimivan Molecular Forecaster Inc:n presidentti ja toimitusjohtaja. vuosikymmeniä, mutta oli yllättävää nähdä, kuinka tehokkaita jotkut näistä molekyyleistä ovat, varsinkin kun otetaan huomioon tyypillisissä lääkevalmisteissa joskus käytetyt melko suuret määrät. "

Laboratorioastioista tunnistetut biologisesti aktiiviset apuaineet ansaitsevat lisätutkimuksia

Tutkimuksessa laboratorioastioissa tunnistetut biologisesti aktiiviset apuaineet ansaitsevat lisätutkimuksia eläinmalleilla sen selvittämiseksi, voiko jokin niistä todella aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia ihmispotilailla, kirjoittajat sanoivat. He sanoivat, että monien pitäisi olla helposti vaihdettavissa todellisten adjuvanttien kanssa, joilla on samanlainen toiminta, mutta toiset saattavat joutua kehittämään uusia korvaavia yhdisteitä.

"Välivuosikymmeniä kestäneen vähäisen innovoinnin jälkeen lääkkeiden formuloinnissa näemme tämän mahdollisuutena julkisen ja yksityisen sektorin väliselle kumppanuudelle akateemisten, hallitusten ja lääkeyhteisöjen välillä etsiä uusia ja parempia apuaineita, ja esittelemme yhtä lähestymistapaa sen tekemiseen", Shoichet sanoi. "Kun otetaan huomioon haaste, jonka tämä työ asettaa farmaseuttiselle status quolle, olemme kiitollisia ennakoivasta tuesta, jota hanke on saanut ensisijaisesti FDA:lta ja yhteistyöstämme Novartisin ja National Institutes of Healthin kanssa."