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¡Los ingredientes inactivos en la medicina pueden ser biológicamente activos!
Algunos ingredientes supuestamente inactivos de los medicamentos comunes, como colorantes y conservantes, pueden ser biológicamente activos y provocar efectos secundarios inesperados. Esto es según un nuevo estudio preliminar realizado por investigadores de la Facultad de Farmacia de UC San Francisco y los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR). Algunos ingredientes supuestamente inertes de medicamentos comunes pueden ser biológicamente activos. La mayoría de los medicamentos contienen sólo una cantidad relativamente pequeña de su ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, el paracetamol en Tylenol y otros medicamentos). El resto de una pastilla, líquida o inyectable, puede consistir en ingredientes que incluyen conservantes, colorantes, antimicrobianos y otros compuestos,...
¡Los ingredientes inactivos en la medicina pueden ser biológicamente activos!
Algunos ingredientes supuestamente inactivos de los medicamentos comunes, como colorantes y conservantes, pueden ser biológicamente activos y provocar efectos secundarios inesperados. Esto es según un nuevo estudio preliminar realizado por investigadores de la Facultad de Farmacia de UC San Francisco y los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR).
Algunos ingredientes supuestamente inertes de medicamentos comunes pueden ser potencialmente biológicamente activos
La mayoría de los medicamentos contienen sólo una cantidad relativamente pequeña de su ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, el paracetamol en Tylenol y otros medicamentos). El resto de una pastilla, líquida o inyectable, puede consistir en ingredientes que incluyen conservantes, colorantes, antimicrobianos y otros compuestos conocidos como excipientes. Estos ingredientes desempeñan un papel fundamental a la hora de garantizar que el ingrediente activo de un medicamento se administre de forma segura y eficaz, e imparten propiedades importantes como la estabilidad durante el almacenamiento y la capacidad de distinguir rápidamente las pastillas por color.
En general, se cree que los excipientes se consideran biológicamente inactivos debido a su larga historia de uso o porque no causan una toxicidad obvia en las pruebas con animales. Pocos estudios han buscado efectos más sutiles de la exposición prolongada a estos compuestos o su interacción en personas que toman varios medicamentos diferentes que contienen estos ingredientes.
Los investigadores Brian Shoichet, PhD, del Departamento de Química Farmacéutica de la UCSF, y Laszlo Urban, PhD, director global de perfiles de seguridad preclínicos del NIBR, habían comenzado a cuestionar si todas estas sustancias realmente se estaban utilizando y se unieron para estudiarlas. Comenzaron el trabajo en 2017 con una base de datos que documenta los excipientes puros más accesibles, que el grupo de la UCSF compiló en un navegador de excipientes fácil de usar que se basó en una base de datos de ingredientes inactivos (IID) de la FDA más especializada respaldada por el Centro de Excelencia para Ciencia e Innovación Regulatoria (CERSI) de la UCSF-Stanford, financiado por la FDA.
Como se informó en su nuevo estudio, publicado en línea el 23 de julio de 2020 en Science, los investigadores han escaneado sistemáticamente 3296 excipientes contenidos en la base de datos de ingredientes inactivos e identificado 38 moléculas de excipientes que interactúan con 134 enzimas y receptores humanos clave.
El equipo de investigación enfatiza que su estudio, que no buscó efectos reales en pacientes humanos, solo pretendía etiquetar moléculas que pudieran tener efectos negativos para la salud. Los ejemplos enumerados requieren más estudios para comprender cómo pueden contribuir a los efectos secundarios de los medicamentos en los que se encuentran.
Los datos ilustran lo siguiente:
"Estos datos muestran que, si bien se insertan muchas moléculas adyuvantes, un buen número puede tener efectos no reconocidos previamente en proteínas humanas que se sabe que desempeñan funciones importantes en la salud y la enfermedad", dijo Shoichet. "Demostramos un enfoque que los fabricantes de medicamentos pueden utilizar en el futuro para evaluar los excipientes utilizados en sus formulaciones y reemplazar compuestos biológicamente activos con moléculas equivalentes que sean verdaderamente inactivas".
El equipo adoptó diferentes enfoques. En la UCSF, el equipo de Shoichet examinó computacionalmente moléculas adyuvantes que eran físicamente similares a las parejas de unión biológica conocidas de 3.117 proteínas humanas diferentes en la base de datos pública ChEMBL. Luego, el equipo redujo computacionalmente 2 millones de posibles interacciones de estos adyuvantes y proteínas diana humanas a 20.000 interacciones químicamente plausibles. Basándose en la inspección visual, los investigadores identificaron un subconjunto de 69 excipientes con la mayor probabilidad de interactuar con proteínas diana humanas y probaron estas interacciones experimentalmente en placas de laboratorio en colaboración con los grupos de Bryan Roth, PhD, profesor de farmacología en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, y Kathy Giacomini, PhD, profesora de Bioingeniería en UCSF y codirectora del Centro CERSI de UCSF-Stanford.
Los experimentos han identificado diversas interacciones biológicas con moléculas adyuvantes y proteínas humanas farmacológicamente importantes.
Estos experimentos identificaron 25 interacciones biológicas diferentes que involucran 19 moléculas adyuvantes y 12 proteínas humanas farmacológicamente importantes.
En un conjunto complementario de experimentos en el NIBR, los investigadores examinaron 73 adyuvantes de uso común contra un grupo de proteínas humanas implicadas en la toxicidad inducida por fármacos y se utilizaron regularmente para probar la seguridad de los candidatos a fármacos. Identificaron 109 interacciones adicionales entre 32 excipientes y estos objetivos de seguridad humana.
"Nuestro estudio pretendía basarse en evidencia anecdótica de que los excipientes pueden ser la causa de efectos fisiológicos inesperados que ocurren con ciertas formulaciones de medicamentos", dijo el líder del estudio Joshua Pottel, PhD, ex becario postdoctoral en el laboratorio Shoichet y ahora presidente y director ejecutivo de Molecular Forecaster Inc, con sede en Montreal. "No fue tan sorprendente encontrar nuevas propiedades de compuestos estudiados que han sido clasificados como "inactivos" por décadas, pero fue sorprendente ver cuán potentes son algunas de estas moléculas, especialmente dadas las cantidades bastante altas que a veces se usan en las formulaciones típicas de medicamentos. “
Los excipientes biológicamente activos identificados en placas de laboratorio merecen una mayor investigación
Los excipientes biológicamente activos identificados en el estudio en placas de laboratorio merecen más estudios en modelos animales para determinar si alguno de ellos realmente puede causar efectos secundarios adversos en pacientes humanos, dijeron los autores. Muchos deberían ser fácilmente intercambiables con verdaderos adyuvantes con funciones similares, dijeron, pero otros podrían necesitar desarrollar nuevos compuestos de reemplazo.
"Después de décadas de poca innovación en la formulación de medicamentos, vemos esto como una oportunidad para una asociación público-privada entre las comunidades académica, gubernamental y farmacéutica para buscar nuevos y mejores excipientes, y estamos demostrando un enfoque para hacerlo", dijo Shoichet. "Dado el desafío que este trabajo plantea al status quo farmacéutico, estamos agradecidos por el apoyo proactivo que el proyecto ha recibido principalmente de la FDA y a través de nuestra colaboración con Novartis y los Institutos Nacionales de Salud".