Τα ανενεργά συστατικά της ιατρικής μπορούν να είναι βιολογικά ενεργά!

Τα ανενεργά συστατικά της ιατρικής μπορούν να είναι βιολογικά ενεργά!

Ορισμένα υποτιθέμενα ανενεργά συστατικά σε κοινά φάρμακα - όπως οι βαφές και τα συντηρητικά - μπορεί να είναι βιολογικά ενεργά και να προκαλούν απροσδόκητες παρενέργειες. Αυτό προκύπτει από μια προκαταρκτική νέα μελέτη από ερευνητές της Φαρμακευτικής Σχολής του UC San Francisco και των Ινστιτούτων Novartis για Βιοϊατρική Έρευνα (NIBR).

Ορισμένα υποτιθέμενα αδρανή συστατικά σε κοινά φάρμακα μπορεί να είναι δυνητικά βιολογικά ενεργά

Τα περισσότερα φάρμακα περιέχουν μόνο μια σχετικά μικρή ποσότητα του δραστικού φαρμακευτικού τους συστατικού (π.χ. την ακεταμινοφαίνη στο Tylenol και άλλα φάρμακα). Το υπόλοιπο ενός χαπιού, υγρό ή ενέσιμο, μπορεί να αποτελείται από συστατικά που περιλαμβάνουν συντηρητικά, χρωστικές, αντιμικροβιακά και άλλες ενώσεις γνωστές ως έκδοχα. Αυτά τα συστατικά διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη διασφάλιση της ασφαλούς και αποτελεσματικής παροχής του δραστικού συστατικού ενός φαρμάκου και προσδίδουν σημαντικές ιδιότητες όπως η σταθερότητα αποθήκευσης και η ικανότητα γρήγορης διάκρισης των χαπιών ανά χρώμα.

Γενικά πιστεύεται ότι τα έκδοχα θεωρούνται βιολογικά ανενεργά λόγω της μακράς ιστορίας χρήσης τους ή επειδή δεν προκαλούν εμφανή τοξικότητα σε δοκιμές σε ζώα. Λίγες μελέτες έχουν αναζητήσει πιο λεπτές επιδράσεις της μακροχρόνιας έκθεσης σε αυτές τις ενώσεις ή την αλληλεπίδρασή τους σε άτομα που λαμβάνουν πολλά διαφορετικά φάρμακα που περιέχουν αυτά τα συστατικά.

Οι ερευνητές Brian Shoichet, PhD, του Τμήματος Φαρμακευτικής Χημείας του UCSF και ο Laszlo Urban, PhD, Παγκόσμιος Επικεφαλής Προκλινικής Προφίλ Ασφάλειας στο NIBR, είχαν αρχίσει να αναρωτιούνται εάν όλες αυτές οι ουσίες όντως χρησιμοποιούνται και συνεργάστηκαν για να τις μελετήσουν. Ξεκίνησαν το έργο το 2017 με μια βάση δεδομένων που τεκμηριώνει τα πιο προσβάσιμα καθαρά έκδοχα, τα οποία η ομάδα UCSF συγκέντρωσε σε ένα εύχρηστο πρόγραμμα περιήγησης εκδόχων που βασιζόταν σε μια πιο εξειδικευμένη βάση δεδομένων FDA Inactive Ingredients (IID) που υποστηρίζεται από το χρηματοδοτούμενο από το FDA UCSF-Stanford Centre of Excellence for Regulatory ScienceSIER.

Όπως αναφέρθηκε στη νέα τους μελέτη, που δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 23 Ιουλίου 2020 στο Science, οι ερευνητές έχουν τώρα σαρώσει συστηματικά 3.296 έκδοχα που περιέχονται στη βάση δεδομένων ανενεργών συστατικών και εντόπισαν 38 μόρια εκδόχου που αλληλεπιδρούν με 134 βασικά ανθρώπινα ένζυμα και υποδοχείς.

Η ερευνητική ομάδα τονίζει ότι η μελέτη τους, η οποία δεν έψαξε για πραγματικές επιδράσεις σε ανθρώπους ασθενείς, είχε σκοπό μόνο να επισημάνει μόρια που μπορεί να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στην υγεία. Τα παραδείγματα που παρατίθενται απαιτούν περαιτέρω μελέτη για να κατανοηθεί πώς μπορεί να συμβάλλουν στις παρενέργειες των φαρμάκων στα οποία βρίσκονται.

Τα στοιχεία δείχνουν τα εξής:

«Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι ενώ όντως εισάγονται πολλά βοηθητικά μόρια, ένας καλός αριθμός μπορεί να έχει προηγουμένως μη αναγνωρισμένες επιδράσεις στις ανθρώπινες πρωτεΐνες που είναι γνωστό ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στην υγεία και τις ασθένειες», είπε ο Σόιτσε. «Δείχνουμε μια προσέγγιση που μπορούν να χρησιμοποιήσουν οι κατασκευαστές φαρμάκων στο μέλλον για να αξιολογήσουν τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στις συνθέσεις τους και να αντικαταστήσουν τις βιολογικά ενεργές ενώσεις με ισοδύναμα μόρια που είναι πραγματικά ανενεργά».

Η ομάδα ακολούθησε διαφορετικές προσεγγίσεις. Στο UCSF, η ομάδα του Shoichet εξέτασε υπολογιστικά ανοσοενισχυτικά μόρια που ήταν φυσικά παρόμοια με τους γνωστούς βιολογικούς εταίρους δέσμευσης 3.117 διαφορετικών ανθρώπινων πρωτεϊνών στη δημόσια βάση δεδομένων ChEMBL. Στη συνέχεια, η ομάδα μείωσε υπολογιστικά 2 εκατομμύρια πιθανές αλληλεπιδράσεις αυτών των ανοσοενισχυτικών και των ανθρώπινων πρωτεϊνών-στόχων σε 20.000 χημικά εύλογες αλληλεπιδράσεις. Με βάση την οπτική επιθεώρηση, οι ερευνητές εντόπισαν ένα υποσύνολο 69 εκδόχων με την υψηλότερη πιθανότητα αλληλεπίδρασης με ανθρώπινες πρωτεΐνες-στόχους και δοκίμασαν αυτές τις αλληλεπιδράσεις πειραματικά σε εργαστηριακά πιάτα σε συνεργασία με τις ομάδες του Bryan Roth, PhD, καθηγητή Φαρμακολογίας στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας, Chapel Hill, και του καθηγητή UCSD, PhD. συνδιευθυντής του UCSF-Κέντρο CERSI του Στάνφορντ.

Τα πειράματα έχουν εντοπίσει διάφορες βιολογικές αλληλεπιδράσεις με βοηθητικά μόρια και φαρμακολογικά σημαντικές ανθρώπινες πρωτεΐνες

Αυτά τα πειράματα εντόπισαν 25 διαφορετικές βιολογικές αλληλεπιδράσεις που περιελάμβαναν 19 βοηθητικά μόρια και 12 φαρμακολογικά σημαντικές ανθρώπινες πρωτεΐνες.

Σε ένα συμπληρωματικό σύνολο πειραμάτων στο NIBR, οι ερευνητές εξέτασαν 73 κοινώς χρησιμοποιούμενα ανοσοενισχυτικά έναντι μιας ομάδας στόχων ανθρώπινης πρωτεΐνης που εμπλέκονται στην τοξικότητα που προκαλείται από φάρμακα και χρησιμοποιήθηκαν τακτικά για τον έλεγχο της ασφάλειας των υποψηφίων φαρμάκων. Εντόπισαν επιπλέον 109 αλληλεπιδράσεις μεταξύ 32 εκδόχων και αυτών των στόχων ανθρώπινης ασφάλειας.

«Η μελέτη μας είχε ως στόχο να βασιστεί σε ανέκδοτες ενδείξεις ότι τα έκδοχα μπορεί να είναι η αιτία απροσδόκητων φυσιολογικών επιδράσεων που συμβαίνουν με ορισμένα σκευάσματα φαρμάκων», δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης Joshua Pottel, PhD, πρώην μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο Shoichet που είναι τώρα πρόεδρος και διευθύνων σύμβουλος της Molecular Forecaster με έδρα το Μόντρεαλ. έχει χαρακτηριστεί ως «ανενεργός» για δεκαετίες, αλλά Ήταν εκπληκτικό να δούμε πόσο ισχυρά είναι μερικά από αυτά τα μόρια, ειδικά δεδομένων των αρκετά υψηλών ποσοτήτων που μερικές φορές χρησιμοποιούνται σε τυπικές συνθέσεις φαρμάκων. "

Τα βιολογικά ενεργά έκδοχα που προσδιορίζονται σε εργαστηριακά πιάτα αξίζουν περαιτέρω έρευνα

Τα βιολογικά ενεργά έκδοχα που εντοπίστηκαν στη μελέτη σε εργαστηριακά πιάτα αξίζουν περαιτέρω μελέτη σε ζωικά μοντέλα για να διαπιστωθεί εάν κάποιο από αυτά μπορεί πράγματι να προκαλέσει δυσμενείς παρενέργειες σε ανθρώπους ασθενείς, είπαν οι συγγραφείς. Πολλά θα πρέπει να είναι εύκολα εναλλάξιμα με πραγματικά πρόσθετα με παρόμοια λειτουργία, είπαν, αλλά άλλοι μπορεί να χρειαστεί να αναπτύξουν νέες ενώσεις αντικατάστασης.

«Μετά από δεκαετίες μικρής καινοτομίας στη σύνθεση φαρμάκων, το βλέπουμε ως ευκαιρία για μια συνεργασία δημόσιου-ιδιωτικού τομέα μεταξύ της ακαδημαϊκής, της κυβέρνησης και της φαρμακευτικής κοινότητας για την αναζήτηση νέων και καλύτερων εκδόχων, και επιδεικνύουμε μια προσέγγιση για να το κάνουμε αυτό», είπε ο Shoichet. «Δεδομένης της πρόκλησης που θέτει αυτή η εργασία στο φαρμακευτικό status quo, είμαστε ευγνώμονες για την προληπτική υποστήριξη που έχει λάβει το έργο κυρίως από τον FDA και μέσω της συνεργασίας μας με τη Novartis και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας».