Inaktive ingredienser i medicin kan være biologisk aktive!

Inaktive ingredienser i medicin kan være biologisk aktive!

Nogle angiveligt inaktive ingredienser i almindelige lægemidler - såsom farvestoffer og konserveringsmidler - kan være biologisk aktive og forårsage uventede bivirkninger. Dette er ifølge en foreløbig ny undersøgelse af forskere ved UC San Francisco School of Pharmacy og Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR).

Nogle angiveligt inerte ingredienser i almindelige medicin kan potentielt være biologisk aktive

De fleste medicin indeholder kun en relativt lille mængde af deres aktive farmaceutiske ingrediens (f.eks. Acetaminophen i tylenol og andre medicin). Resten af ​​en pille, væske eller injicerbar kan bestå af ingredienser, herunder konserveringsmidler, farvestoffer, antimikrobielle stoffer og andre forbindelser kendt som excipienser. Disse ingredienser spiller en kritisk rolle i at sikre, at et lægemiddel aktiv ingrediens leveres sikkert og effektivt og giver vigtige egenskaber såsom opbevaringsstabilitet og evnen til hurtigt at skelne piller efter farve.

Det antages generelt, at excipienser betragtes som biologisk inaktive på grund af deres lange brugshistorie, eller fordi de ikke forårsager åbenlyst toksicitet i dyreforsøg. Få undersøgelser har kigget efter mere subtile effekter af langvarig eksponering for disse forbindelser eller deres interaktion hos mennesker, der tager flere forskellige lægemidler, der indeholder disse ingredienser.

Forskere Brian Shoichet, ph.d., fra UCSF Department of Pharmaceutical Chemistry, og Laszlo Urban, ph.d., global leder af præklinisk sikkerhedsprofilering ved NIBR, var begyndt at stille spørgsmålstegn ved, om alle disse stoffer virkelig blev brugt og slået sammen for at studere dem. De begyndte arbejdet i 2017 med en database, der dokumenterede de mest tilgængelige rene excipienser, som UCSF-gruppen udarbejdede til en let at bruge excipient-browser, der var afhængig af et mere specialiseret FDA-inaktive ingredienser (IID) database, der understøttes af FDA-finansieret UCSF-Stanford Center of Excellence for Regulatory Science and Innovation (CERSI).

Som rapporteret i deres nye undersøgelse, der blev offentliggjort online 23. juli 2020 i videnskaben, har forskere nu systematisk scannet 3.296 excipienser indeholdt i inaktive ingrediensdatabasen og identificeret 38 excipientmolekyler, der interagerer med 134 nøgle humane enzymer og receptorer.

Forskningsteamet understreger, at deres undersøgelse, der ikke ledte efter faktiske effekter på humane patienter, kun havde til hensigt at mærke molekyler, der kan have negative sundhedseffekter. De anførte eksempler kræver yderligere undersøgelse for at forstå, hvordan de kan bidrage til bivirkninger af medikamenter, hvor de findes.

Dataene illustrerer følgende:

”Disse data viser, at selvom mange adjuvansmolekyler faktisk indsættes, kan et godt antal tidligere ikke have anerkendte effekter på humane proteiner, der er kendt for at spille vigtige roller inden for sundhed og sygdom,” sagde Shoichet. ”Vi demonstrerer en tilgang, som lægemiddelproducenter kan bruge i fremtiden til at evaluere de excipienser, der bruges i deres formuleringer, og erstatte biologisk aktive forbindelser med ækvivalente molekyler, der virkelig er inaktive.”

Holdet tog forskellige tilgange. På UCSF undersøgte Shoichets team beregningsmæssigt adjuvansmolekyler, der fysisk lignede de kendte biologiske bindingspartnere af 3.117 forskellige humane proteiner i den offentlige ChemBL -database. Holdet reducerede derefter 2 millioner mulige interaktioner mellem disse adjuvanser og humane målproteiner til 20.000 kemisk plausible interaktioner. Baseret på visuel inspektion identificerede forskere en undergruppe på 69 excipienser med den højeste sandsynlighed for at interagere med humane målproteiner og testede disse interaktioner eksperimentelt i laboratorie retter i samarbejde med grupperne af Bryan Roth, ph.d. UCSF-Stanford Cersi Center.

Eksperimenter har identificeret forskellige biologiske interaktioner med adjuvansmolekyler og farmakologisk vigtige humane proteiner

Disse eksperimenter identificerede 25 forskellige biologiske interaktioner, der involverede 19 adjuvansmolekyler og 12 farmakologisk vigtige humane proteiner.

I et komplementært sæt eksperimenter hos NIBR undersøgte forskere 73 ofte anvendte adjuvanser mod en gruppe humane proteinmål involveret i medikamentinduceret toksicitet og blev regelmæssigt brugt til at teste lægemiddelkandidater for sikkerhed. De identificerede yderligere 109 interaktioner mellem 32 excipienser og disse menneskelige sikkerhedsmål.

“Our study was intended to build on anecdotal evidence that excipients may be the cause of unexpected physiological effects that occur with certain drug formulations,” said study leader Joshua Pottel, PhD, a former postdoctoral fellow in the Shoichet lab who is now president and CEO of Montreal-based Molecular Forecaster Inc. “It wasn't so surprising to find new properties of studied compounds that have been classified as "Inaktiv" i årtier, men det var overraskende at se, hvor potent nogle af disse molekyler er, især i betragtning af de forholdsvis høje mængder, der undertiden bruges i typiske lægemiddelformuleringer.

Biologisk aktive excipienser identificeret i laboratorie retter fortjener yderligere undersøgelse

De biologisk aktive excipienser, der er identificeret i undersøgelsen i laboratorieretter, fortjener yderligere undersøgelse i dyremodeller for at afgøre, om nogen af ​​dem faktisk kan forårsage ugunstige bivirkninger hos humane patienter, sagde forfatterne. Mange skal let udskiftes med virkelig hjælpestoffer med lignende funktion, sagde de, men andre kan være nødt til at udvikle nye udskiftningsforbindelser.

”Efter årtier med lidt innovation inden for medicinformulering ser vi dette som en mulighed for et offentlig-privat partnerskab mellem de akademiske, regerings- og farmaceutiske samfund til at søge efter nye og bedre excipienser, og vi demonstrerer en tilgang til at gøre det,” sagde Shoichet. ”I betragtning af den udfordring, dette arbejde udgør for den farmaceutiske status quo, er vi taknemmelige for den proaktive støtte, som projektet primært har modtaget fra FDA og gennem vores samarbejde med Novartis og National Institutes of Health.”