Neaktivní složky v medicíně mohou být biologicky aktivní!

Neaktivní složky v medicíně mohou být biologicky aktivní!

Některé údajně neaktivní složky běžných léčiv - jako jsou barviva a konzervační látky - mohou být biologicky aktivní a způsobit neočekávané vedlejší účinky. To je podle předběžné nové studie výzkumných pracovníků na UC San Francisco School of Pharmacy a Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR).

Některé údajně inertní složky běžných léčiv mohou být potenciálně biologicky aktivní

Většina léků obsahuje pouze relativně malé množství jejich aktivní farmaceutické složky (např. Acetaminofen v tylenolu a další léky). Zbytek pilulky, kapaliny nebo injekční, může sestávat ze složek včetně konzervačních látek, barviv, antimikrobiálních látek a dalších sloučenin známých jako pomocné látky. Tyto složky hrají rozhodující roli při zajišťování, aby byla účinná látka léčiva dodávána bezpečně a efektivně, a dodávají důležité vlastnosti, jako je stabilita skladování a schopnost rychle rozlišit pilulky podle barvy.

Obecně se předpokládá, že pomocné látky jsou považovány za biologicky neaktivní kvůli jejich dlouhé anamnéze používání nebo proto, že při testování zvířat nezpůsobují zjevnou toxicitu. Jen málo studií hledalo jemnější účinky dlouhodobé expozice těmto sloučeninám nebo jejich interakci u lidí, kteří užívají několik různých léků obsahujících tyto složky.

Vědci Brian Shoichet, PhD, z UCSF Department of Pharmaceutical Chemistry, a Laszlo Urban, PhD, globální vedoucí předklinického bezpečnostního profilování v NIBR, se začali ptát, zda byly všechny tyto látky skutečně používány a spojily se, aby je studovaly. Začali práci v roce 2017 s databází dokumentující nejdostupnější čisté pomocné látky, které skupina UCSF sestavila do snadno použitelného prohlížeče pomocných látek, který se spoléhal na specializovanější databázi FDA (Cersie) pro regulační vědu a inovace).

Jak bylo uvedeno ve své nové studii, publikované online 23. července 2020 ve vědě, vědci nyní systematicky naskenuli 3 296 pomocných látek obsažených v neaktivní databázi ingrediencí a identifikovali 38 molekul okusování, které interagují s 134 klíčovými lidskými enzymy a receptory.

Výzkumný tým zdůrazňuje, že jejich studie, která nehledala skutečné účinky na lidské pacienty, má pouze označit molekuly, které mohou mít negativní účinky na zdraví. Uvedené příklady vyžadují další studium, aby pochopily, jak mohou přispět k vedlejším účinkům léků, ve kterých jsou nalezeny.

Data ilustrují následující:

"Tato data ukazují, že zatímco mnoho adjuvantních molekul je skutečně vloženo, dobré číslo mohlo mít dříve neuznané účinky na lidské proteiny, o nichž je známo, že hrají důležité role ve zdraví a nemoci," řekl Shoichet. „Ukazujeme přístup, který mohou výrobci léčiv použít v budoucnu k vyhodnocení pomocných látek použitých ve svých formulacích a nahrazení biologicky aktivních sloučenin ekvivalentními molekulami, které jsou skutečně neaktivní.“

Tým zaujal různé přístupy. V UCSF výpočetně zkoumal týmový tým Shoichet adjuvantní molekuly, které byly fyzicky podobné známým biologickým vazebným partnerům 3 117 různých lidských proteinů ve veřejné databázi Chembl. Tým pak výpočetně snížil 2 miliony možných interakcí těchto adjuvans a lidských cílových proteinů na 20 000 chemicky věrohodných interakcí. Na základě vizuální inspekce vědci identifikovali podskupinu 69 pomocných látek s nejvyšší pravděpodobností interakce s lidskými cílovými proteiny a testovali tyto interakce experimentálně v laboratorních jídlech ve spolupráci se skupinami Bryana Rotha, PhD, profesorem farmakologie na severní Karolíně, kapely a kopci a kapel a kopce a v Kathy Giacomini, na základě ucsfů a ko-diegnieringu na ucsf a na kopci a v Kathy Giacomini, PhD. UCSF-Stanford Cersi Center.

Pokusy identifikovaly různé biologické interakce s adjuvantními molekulami a farmakologicky důležitými lidskými proteiny

Tyto experimenty identifikovaly 25 různých biologických interakcí zahrnujících 19 adjuvantních molekul a 12 farmakologicky důležitých lidských proteinů.

V komplementárním souboru experimentů v NIBR vědci zkoumali 73 běžně používaných adjuvans proti skupině cílů lidských proteinů zapojených do toxicity vyvolané léčivem a byli pravidelně používány k testování bezpečnosti léčiv. Identifikovali dalších 109 interakcí mezi 32 pomocnými látkami a těmito cíli lidské bezpečnosti.

"Naše studie měla za cíl stavět na neoficiálních důkazech, že pomocné látky mohou být příčinou neočekávaných fyziologických účinků, které se vyskytují s určitými drogovými formulacemi," řekl vůdce studie Joshua Pottel, PhD, bývalý postdoktorand v laboratoři Shoichet, který je nyní prezidentem a generálním ředitelem, který je v Montrealu Molekulární předpovědí, že je to jako „v molekulárním předpovědi, které byly jako„ ve složení “, které byly uloženy jako„ v případě, že byla klasifikována “. Desetiletí, ale bylo překvapivé vidět, jak silné jsou některé z těchto molekul, zejména s ohledem na poměrně vysoké množství, které se někdy používá v typických drogových formulacích. “

Biologicky aktivní pomocné látky identifikované v laboratorních jídlech si zaslouží další zkoumání

Biologicky aktivní pomocné látky identifikované ve studii na laboratorních jídlech si zaslouží další studium na zvířecích modelech, aby určily, zda některý z nich může skutečně způsobit nepříznivé vedlejší účinky u lidských pacientů, uvedli autoři. Mnoho z nich by mělo být snadno zaměnitelné s skutečně adjuvans s podobnou funkcí, řekli, ale jiní možná budou muset vyvinout nové náhradní sloučeniny.

"Po desetiletích malých inovací při formulaci drog to považujeme za příležitost pro partnerství veřejného a soukromého sektoru mezi akademickými, vládními a farmaceutickými komunitami hledat nové a lepší pomocné látky, a prokazujeme k tomu jeden přístup," řekl Shoichet. "Vzhledem k výzvě, která tato práce představuje farmaceutickému stavu quo, jsme vděční za proaktivní podporu, kterou projekt získal především od FDA a prostřednictvím naší spolupráce s Novartis a National Institutes of Health."