Неактивните съставки в лекарствата могат да бъдат биологично активни!

Неактивните съставки в лекарствата могат да бъдат биологично активни!

Някои предполагаемо неактивни съставки в обичайните лекарства - като оцветители и консерванти - могат да бъдат биологично активни и да причинят неочаквани странични ефекти. Това е според предварително ново проучване на изследователи от Факултета по фармация на UC San Francisco и Институтите за биомедицински изследвания Novartis (NIBR).

Някои предполагаемо инертни съставки в обичайните лекарства може потенциално да бъдат биологично активни

Повечето лекарства съдържат само относително малко количество от тяхната активна фармацевтична съставка (напр. ацетаминофен в Tylenol и други лекарства). Останалата част от едно хапче, течно или инжекционно, може да се състои от съставки, включително консерванти, оцветители, антимикробни вещества и други съединения, известни като ексципиенти. Тези съставки играят критична роля за гарантиране, че активната съставка на лекарството се доставя безопасно и ефективно и придават важни свойства като стабилност при съхранение и способност за бързо разграничаване на хапчетата по цвят.

Обикновено се смята, че ексципиентите се считат за биологично неактивни поради дългата им история на употреба или защото не причиняват очевидна токсичност при изпитване върху животни. Малко проучвания са търсили по-фини ефекти от дългосрочното излагане на тези съединения или тяхното взаимодействие при хора, приемащи няколко различни лекарства, съдържащи тези съставки.

Изследователите Brian Shoichet, PhD, от Катедрата по фармацевтична химия на UCSF, и Laszlo Urban, PhD, Глобален ръководител на предклиничното профилиране на безопасността в NIBR, бяха започнали да се съмняват дали всички тези вещества наистина се използват и се обединиха, за да ги проучат. Те започнаха работата през 2017 г. с база данни, документираща най-достъпните чисти ексципиенти, които групата на UCSF компилира в лесен за използване браузър за ексципиенти, който разчита на по-специализирана база данни за неактивни съставки (IID) на FDA, поддържана от финансирания от FDA UCSF-Станфордски център за върхови постижения за регулаторна наука и иновации (CERSI).

Както се съобщава в тяхното ново проучване, публикувано онлайн на 23 юли 2020 г. в Science, сега изследователите са сканирали систематично 3296 ексципиента, съдържащи се в базата данни с неактивни съставки, и са идентифицирали 38 молекули на ексципиента, които взаимодействат със 134 ключови човешки ензими и рецептори.

Изследователският екип подчертава, че тяхното проучване, което не търси действителни ефекти върху пациенти, има за цел само да маркира молекули, които могат да имат отрицателни ефекти върху здравето. Изброените примери изискват допълнително проучване, за да се разбере как могат да допринесат за страничните ефекти на лекарствата, в които се намират.

Данните илюстрират следното:

„Тези данни показват, че докато много адювантни молекули наистина са вмъкнати, голям брой може да имат неразпознати досега ефекти върху човешките протеини, за които е известно, че играят важна роля в здравето и болестите“, каза Шойчет. „Ние демонстрираме подход, който производителите на лекарства могат да използват в бъдеще, за да оценят ексципиентите, използвани в техните формулировки, и да заменят биологично активните съединения с еквивалентни молекули, които са наистина неактивни.“

Екипът възприе различни подходи. В UCSF екипът на Shoichet изчислително изследва адювантни молекули, които са физически подобни на известните биологични свързващи партньори на 3117 различни човешки протеини в публичната база данни ChEMBL. След това екипът намали изчислително 2 милиона възможни взаимодействия на тези адюванти и човешки целеви протеини до 20 000 химически правдоподобни взаимодействия. Въз основа на визуална проверка изследователите идентифицираха подгрупа от 69 ексципиента с най-голяма вероятност за взаимодействие с човешки целеви протеини и тестваха тези взаимодействия експериментално в лабораторни чинии в сътрудничество с групите на Bryan Roth, PhD, професор по фармакология в Университета на Северна Каролина, Chapel Hill, и Kathy Giacomini, PhD, професор по биоинженерство в UCSF и съдиректор на UCSF-Станфорд CERSI център.

Експериментите са идентифицирали различни биологични взаимодействия с адювантни молекули и фармакологично важни човешки протеини

Тези експерименти идентифицират 25 различни биологични взаимодействия, включващи 19 адювантни молекули и 12 фармакологично важни човешки протеини.

В допълнителен набор от експерименти в NIBR, изследователите изследваха 73 често използвани адюванта срещу група човешки протеинови мишени, участващи в индуцирана от лекарства токсичност и редовно се използват за тестване на кандидати за лекарства за безопасност. Те идентифицираха допълнителни 109 взаимодействия между 32 ексципиента и тези цели за безопасност на хората.

„Нашето проучване имаше за цел да се основава на анекдотични доказателства, че ексципиентите може да са причина за неочаквани физиологични ефекти, които се появяват при определени лекарствени форми“, каза ръководителят на изследването Джошуа Потел, д-р, бивш постдокторант в лабораторията Shoichet, който сега е президент и главен изпълнителен директор на базираната в Монреал Molecular Forecaster Inc. „Не беше толкова изненадващо да открием нови свойства на изследваните съединения, които са класифицирани като „неактивен“ за десетилетия, но беше изненадващо да се види колко мощни са някои от тези молекули, особено предвид доста високите количества, които понякога се използват в типичните лекарствени форми. “

Биологично активните ексципиенти, идентифицирани в лабораторни съдове, заслужават допълнително изследване

Биологично активните ексципиенти, идентифицирани в проучването в лабораторни съдове, заслужават по-нататъшно изследване върху животински модели, за да се определи дали някой от тях действително може да причини неблагоприятни странични ефекти при хора, казаха авторите. Много трябва да бъдат лесно взаимозаменяеми с истински адюванти с подобна функция, казаха те, но други може да се наложи да разработят нови заместващи съединения.

„След десетилетия на малко иновации в лекарствената формулировка, ние виждаме това като възможност за публично-частно партньорство между академичната, правителствената и фармацевтичната общност за търсене на нови и по-добри ексципиенти и ние демонстрираме един подход за това“, каза Шойчет. „Като се има предвид предизвикателството, което тази работа поставя пред фармацевтичното статукво, ние сме благодарни за проактивната подкрепа, която проектът получи основно от FDA и чрез нашето сътрудничество с Novartis и Националните здравни институти.“