المكونات غير النشطة في الطب يمكن أن تكون نشطة بيولوجيا!

المكونات غير النشطة في الطب يمكن أن تكون نشطة بيولوجيا!

بعض المكونات التي يُفترض أنها غير نشطة في الأدوية الشائعة - مثل الأصباغ والمواد الحافظة - قد تكون نشطة بيولوجيًا وتسبب آثارًا جانبية غير متوقعة. هذا وفقًا لدراسة أولية جديدة أجراها باحثون في كلية الصيدلة بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو ومعاهد نوفارتيس للأبحاث الطبية الحيوية (NIBR).

قد تكون بعض المكونات الخاملة المفترضة في الأدوية الشائعة نشطة بيولوجيًا

تحتوي معظم الأدوية على كمية صغيرة نسبيًا فقط من مكوناتها الصيدلانية الفعالة (مثل الأسيتامينوفين الموجود في تايلينول وأدوية أخرى). قد يتكون باقي الحبة، سواء كانت سائلة أو قابلة للحقن، من مكونات تشمل المواد الحافظة والأصباغ ومضادات الميكروبات ومركبات أخرى تعرف باسم السواغات. تلعب هذه المكونات دورًا حاسمًا في ضمان توصيل العنصر النشط للدواء بشكل آمن وفعال، وتضفي خصائص مهمة مثل استقرار التخزين والقدرة على التمييز بسرعة بين الحبوب حسب اللون.

من المعتقد عمومًا أن السواغات تعتبر غير نشطة بيولوجيًا بسبب تاريخ استخدامها الطويل أو لأنها لا تسبب سمية واضحة في التجارب على الحيوانات. لقد بحثت دراسات قليلة عن تأثيرات أكثر دقة للتعرض طويل الأمد لهذه المركبات أو تفاعلها لدى الأشخاص الذين يتناولون العديد من الأدوية المختلفة التي تحتوي على هذه المكونات.

بدأ الباحثون بريان شويتشت، دكتوراه، من قسم الكيمياء الصيدلانية بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، ولازلو أوربان، دكتوراه، الرئيس العالمي لملف تعريف السلامة قبل السريرية في NIBR، في التساؤل عما إذا كانت كل هذه المواد تُستخدم بالفعل وتعاونوا لدراستها. بدأوا العمل في عام 2017 بقاعدة بيانات توثق السواغات النقية الأكثر سهولة في الوصول إليها، والتي قامت مجموعة UCSF بتجميعها في متصفح سواغ سهل الاستخدام يعتمد على قاعدة بيانات أكثر تخصصًا للمكونات غير النشطة (IID) الخاصة بإدارة الغذاء والدواء (FDA) والتي يدعمها مركز UCSF-Stanford للتميز للعلوم التنظيمية والابتكار (CERSI) الممول من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA).

كما ورد في دراستهم الجديدة، التي نُشرت على الإنترنت في 23 يوليو 2020 في مجلة Science، قام الباحثون الآن بمسح منهجي لـ 3296 سواغًا موجودة في قاعدة بيانات المكونات غير النشطة وحددوا 38 جزيءًا سواغًا يتفاعل مع 134 إنزيمًا ومستقبلًا بشريًا رئيسيًا.

ويؤكد فريق البحث أن دراستهم، التي لم تبحث عن تأثيرات فعلية على المرضى من البشر، كانت تهدف فقط إلى تصنيف الجزيئات التي قد يكون لها آثار صحية سلبية. تتطلب الأمثلة المذكورة مزيدًا من الدراسة لفهم كيفية مساهمتها في الآثار الجانبية للأدوية التي توجد فيها.

وتوضح البيانات ما يلي:

وقال شويتشت: "تظهر هذه البيانات أنه على الرغم من إدخال العديد من الجزيئات المساعدة بالفعل، إلا أن عددًا كبيرًا منها قد يكون له تأثيرات غير معروفة سابقًا على البروتينات البشرية المعروفة بأنها تلعب أدوارًا مهمة في الصحة والمرض". "لقد أظهرنا نهجًا يمكن لمصنعي الأدوية استخدامه في المستقبل لتقييم السواغات المستخدمة في تركيباتهم واستبدال المركبات النشطة بيولوجيًا بجزيئات مكافئة غير نشطة حقًا."

اتخذ الفريق أساليب مختلفة. في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو، قام فريق شويتشت بفحص حسابي للجزيئات المساعدة التي كانت مشابهة فيزيائيا لشركاء الارتباط البيولوجي المعروفين لـ 3117 بروتينًا بشريًا مختلفًا في قاعدة بيانات ChEMBL العامة. ثم قام الفريق بعد ذلك بتخفيض مليوني تفاعل محتمل لهذه المواد المساعدة والبروتينات البشرية المستهدفة حسابيًا إلى 20000 تفاعل معقول كيميائيًا. بناءً على الفحص البصري، حدد الباحثون مجموعة فرعية مكونة من 69 سواغًا ذات احتمالية أعلى للتفاعل مع البروتينات المستهدفة البشرية واختبروا هذه التفاعلات تجريبيًا في أطباق المختبر بالتعاون مع مجموعات بريان روث، دكتوراه، أستاذ علم الصيدلة في جامعة نورث كارولينا، تشابل هيل، وكاثي جياكوميني، دكتوراه، أستاذ الهندسة الحيوية في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو والمدير المشارك لـ مركز UCSF-ستانفورد CERSI.

حددت التجارب تفاعلات بيولوجية مختلفة مع الجزيئات المساعدة والبروتينات البشرية المهمة دوائيًا

حددت هذه التجارب 25 تفاعلًا بيولوجيًا مختلفًا تتضمن 19 جزيئًا مساعدًا و12 بروتينًا بشريًا مهمًا دوائيًا.

في مجموعة تكميلية من التجارب في NIBR، قام الباحثون بفحص 73 مادة مساعدة شائعة الاستخدام ضد مجموعة من أهداف البروتين البشري المشاركة في السمية الناجمة عن المخدرات، وكانت تستخدم بانتظام لاختبار الأدوية المرشحة للتأكد من سلامتها. وحددوا 109 تفاعلات إضافية بين 32 سواغًا وأهداف السلامة البشرية هذه.

"كانت دراستنا تهدف إلى البناء على أدلة غير مؤكدة على أن السواغات قد تكون سببًا لتأثيرات فسيولوجية غير متوقعة تحدث مع تركيبات دوائية معينة،" قال قائد الدراسة جوشوا بوتيل، دكتوراه وزميل ما بعد الدكتوراه السابق في مختبر شويتشيت وهو الآن الرئيس والمدير التنفيذي لشركة Molecular Forecaster Inc. ومقرها مونتريال. عقود من الزمن، ولكن كان من المفاجئ رؤية مدى فعالية بعض هذه الجزيئات، خاصة بالنظر إلى الكميات العالية إلى حد ما المستخدمة أحيانًا في تركيبات الأدوية النموذجية. "

السواغات النشطة بيولوجيا التي تم تحديدها في أطباق المختبر تستحق المزيد من التحقيق

وقال الباحثون إن السواغات النشطة بيولوجيا التي تم تحديدها في الدراسة في الأطباق المختبرية تستحق مزيدا من الدراسة في النماذج الحيوانية لتحديد ما إذا كان أي منها يمكن أن يسبب آثارا جانبية ضارة لدى المرضى من البشر. وقالوا إن الكثير منها يجب أن يكون قابلاً للتبديل بسهولة مع مواد مساعدة ذات وظيفة مماثلة، لكن البعض الآخر قد يحتاج إلى تطوير مركبات بديلة جديدة.

وقال شويتشت: "بعد عقود من الابتكار الضئيل في صياغة الأدوية، فإننا نرى هذا كفرصة للشراكة بين القطاعين العام والخاص بين المجتمعات الأكاديمية والحكومية والصيدلانية للبحث عن سواغات جديدة وأفضل، ونحن نعرض نهجًا واحدًا للقيام بذلك". "نظرًا للتحدي الذي يشكله هذا العمل على الوضع الصيدلاني الراهن، نحن ممتنون للدعم الاستباقي الذي تلقاه المشروع في المقام الأول من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ومن خلال تعاوننا مع نوفارتيس والمعاهد الوطنية للصحة."