Suche
Mein Konto
C. difficile toxiner som visat sig orsaka inflammation genom att rikta in sig på nerver och celler i tarmen: konsekvenser för nya behandlingar
Djupgående inflammation i tarmen orsakad av Clostridioides difficile-infektion (CDI) representerar en betydande orsak till mag-tarmkanalens infektioner i vårdmiljöer. Exponering för toxiner som Clostridioides difficile toxin B (TcdB) leder till ökad inflammation i tjocktarmen, vilket skadar vävnad och främjar Clostridioides difficile kolonisering. Det var dock tidigare oklart hur exakt TcdB orsakar inflammation. En ny studie har nu visat att TcdB utlöser neurogen inflammation genom att verka på afferenta neuroner och pericyter i tarmen. Neuroner uttrycker receptorer som Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), medan pericyter använder kondroitinsulfatproteoglykan 4 (CSPG4) som receptor. TcdB stimulerar frisättningen av...
C. difficile toxiner som visat sig orsaka inflammation genom att rikta in sig på nerver och celler i tarmen: konsekvenser för nya behandlingar
Djupgående inflammation i tarmen orsakad av Clostridioides difficile-infektion (CDI) representerar en betydande orsak till mag-tarmkanalens infektioner i vårdmiljöer. Exponering för toxiner som Clostridioides difficile toxin B (TcdB) leder till ökad inflammation i tjocktarmen, vilket skadar vävnad och främjar Clostridioides difficile kolonisering. Det var dock tidigare oklart hur exakt TcdB orsakar inflammation.
En ny studie har nu visat att TcdB utlöser neurogen inflammation genom att verka på afferenta neuroner och pericyter i tarmen. Neuroner uttrycker receptorer som Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), medan pericyter använder kondroitinsulfatproteoglykan 4 (CSPG4) som receptor. TcdB stimulerar frisättningen av neuropeptider såsom substans P (SP) och kalcitoningenrelaterad peptid (CGRP) av neuroner samt pro-inflammatoriska cytokiner av pericyter.
För att belysa rollen av neurogen inflammation i CDI har nya tillvägagångssätt använts. Genom att specifikt leverera den enzymatiska domänen av TcdB via fusion med det avgiftade difteritoxinet (DT) till peptiderga sensorimotoriska neuroner som uttrycker den exogena DT-receptorn (ett tillvägagångssätt som forskarna kallar "toxogenetics"), kan neurogen inflammation induceras. Detta motsvarar de viktigaste kolorektala histopatologierna som är associerade med CDI.
I experimentella modeller visades möss som inte uttrycker substans P, CGRP eller substans P-receptorn (NK1R) ha mindre vävnadsskador både efter injektion av TcdB i blindtarmen och i CDI. Blockerande substans P eller CGRP signalerar minskad vävnadsskada och Clostridioides difficile börda hos möss infekterade med en standardstam eller en hypervirulent variant av Clostridioides difficile.
Dessa fynd tyder på att inriktning på neurogen inflammation kan ge ett terapeutiskt tillvägagångssätt för behandling av CDI. En lovande väg öppnar för värdriktad terapi som syftar till att minska inflammation i tarmen.
Källa:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2