Les toxines de C. difficile provoquent une inflammation en ciblant les nerfs et les cellules de l’intestin : implications pour de nouveaux traitements

Les toxines de C. difficile provoquent une inflammation en ciblant les nerfs et les cellules de l’intestin : implications pour de nouveaux traitements

L'inflammation profonde de l'intestin causée par une infection à Clostridioides difficile (CDI) représente une cause importante d'infections du tractus gastro-intestinal dans les établissements de soins de santé. L'exposition à des toxines telles que la toxine B de Clostridioides difficile (TcdB) entraîne une inflammation accrue du côlon, ce qui endommage les tissus et favorise la colonisation par Clostridioides difficile. Cependant, on ne savait pas exactement comment le TcdB provoque l’inflammation.

Une nouvelle étude vient de montrer que le TcdB déclenche une inflammation neurogène en agissant sur les neurones afférents et les péricytes de l'intestin. Les neurones expriment des récepteurs tels que Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), tandis que les péricytes utilisent le protéoglycane 4 de sulfate de chondroïtine (CSPG4) comme récepteur. TcdB stimule la libération de neuropeptides tels que la substance P (SP) et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) par les neurones ainsi que de cytokines pro-inflammatoires par les péricytes.

Pour mieux comprendre le rôle de l’inflammation neurogène dans les ICD, de nouvelles approches ont été utilisées. En délivrant spécifiquement le domaine enzymatique de TcdB via la fusion avec la toxine diphtérique (DT) détoxifiée aux neurones sensorimoteurs peptidergiques qui expriment le récepteur DT exogène (une approche que les scientifiques appellent « toxogénétique »), une inflammation neurogène pourrait être induite. Cela correspond aux principales histopathologies colorectales associées à l'ICD.

Dans des modèles expérimentaux, il a été démontré que les souris qui n'expriment pas la substance P, le CGRP ou le récepteur de la substance P (NK1R) présentaient moins de lésions tissulaires après injection de TcdB dans le caecum et dans le CDI. Le blocage de la signalisation de la substance P ou du CGRP a réduit les lésions tissulaires et la charge de Clostridioides difficile chez les souris infectées par une souche standard ou une variante hypervirulente de Clostridioides difficile.

Ces résultats suggèrent que le ciblage de l’inflammation neurogène pourrait constituer une approche thérapeutique pour le traitement de l’ICD. Une voie prometteuse s’ouvre pour une thérapie dirigée par l’hôte visant à réduire l’inflammation de l’intestin.

Source:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2