C. difficile -toksiinien on havaittu aiheuttavan tulehdusta kohdentamalla hermoja ja soluja suolistossa: Vaikutukset uusiin hoitoihin

C. difficile -toksiinien on havaittu aiheuttavan tulehdusta kohdentamalla hermoja ja soluja suolistossa: Vaikutukset uusiin hoitoihin

Clostridioides difficile -infektion (CDI) aiheuttama syvä suolistotulehdus on merkittävä syy ruoansulatuskanavan infektioihin terveydenhuollossa. Altistuminen myrkkyille, kuten Clostridioides difficile toksiini B (TcdB), johtaa lisääntyneeseen paksusuolen tulehdukseen, mikä vahingoittaa kudosta ja edistää Clostridioides difficilen kolonisaatiota. Aiemmin oli kuitenkin epäselvää, kuinka tarkasti TcdB aiheuttaa tulehdusta.

Uusi tutkimus on nyt osoittanut, että TcdB laukaisee neurogeenisen tulehduksen vaikuttamalla suoliston afferenteihin hermosoluihin ja perisyytteihin. Neuronit ekspressoivat reseptoreita, kuten Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), kun taas perisyytit käyttävät kondroitiinisulfaattiproteoglykaania 4 (CSPG4) reseptorina. TcdB stimuloi neuropeptidien, kuten substanssi P:n (SP) ja kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (CGRP) vapautumista hermosolujen toimesta sekä tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumista perisyyttien toimesta.

Uusia lähestymistapoja on käytetty valaisemaan enemmän neurogeenisen tulehduksen roolia CDI:ssä. Toimittamalla TcdB:n entsymaattinen domeeni spesifisesti fuusiolla detoksifioidun difteriatoksiinin (DT) kanssa peptidergisiin sensorimotorisiin hermosoluihin, jotka ekspressoivat eksogeenistä DT-reseptoria (lähestymistapa, jota tutkijat kutsuvat "toksogenetiikkaksi"), neurogeeninen tulehdus voidaan aiheuttaa. Tämä vastaa suurimpia CDI:hen liittyviä kolorektaalisia histopatologioita.

Kokeellisissa malleissa hiirillä, jotka eivät ilmennä substanssi P:tä, CGRP:tä tai substanssi P -reseptoria (NK1R), osoitettiin olevan vähemmän kudosvaurioita sekä TcdB:n umpisuoleen injektion jälkeen että CDI:ssä. Substanssi P- tai CGRP-signaloinnin estäminen vähensi kudosvaurioita ja Clostridioides difficile -taakkaa hiirissä, jotka oli infektoitunut Clostridioides difficilen standardikannassa tai hypervirulenttisella variantilla.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että neurogeenisen tulehduksen kohdistaminen voi tarjota terapeuttisen lähestymistavan CDI: n hoitoon. Lupaava tie avautuu isäntäohjatulle terapialle, jonka tavoitteena on vähentää suoliston tulehdusta.

Lähde:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2