Se descubrió que las toxinas de C. difficile causan inflamación al atacar los nervios y las células del intestino: implicaciones para nuevos tratamientos

Se descubrió que las toxinas de C. difficile causan inflamación al atacar los nervios y las células del intestino: implicaciones para nuevos tratamientos

La inflamación profunda del intestino causada por la infección por Clostridioides difficile (CDI) representa una causa importante de infecciones del tracto gastrointestinal en entornos sanitarios. La exposición a toxinas como la toxina B de Clostridioides difficile (TcdB) provoca un aumento de la inflamación del colon, lo que daña el tejido y favorece la colonización por Clostridioides difficile. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro cómo exactamente TcdB causa inflamación.

Un nuevo estudio ha demostrado que TcdB desencadena una inflamación neurogénica al actuar sobre las neuronas aferentes y los pericitos del intestino. Las neuronas expresan receptores como Frizzled 1/2/7 (FZD1/2/7), mientras que los pericitos utilizan el proteoglicano 4 de sulfato de condroitina (CSPG4) como receptor. TcdB estimula la liberación de neuropéptidos como la sustancia P (SP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) por parte de las neuronas, así como citocinas proinflamatorias por parte de los pericitos.

Para arrojar más luz sobre el papel de la inflamación neurogénica en la ICD, se han utilizado nuevos enfoques. Al administrar específicamente el dominio enzimático de TcdB mediante fusión con la toxina diftérica (DT) desintoxicada a neuronas sensoriomotoras peptidérgicas que expresan el receptor DT exógeno (un enfoque que los científicos llaman “toxogenética”), se podría inducir inflamación neurogénica. Esto corresponde a las principales histopatologías colorrectales asociadas con la CDI.

En modelos experimentales, se demostró que los ratones que no expresan la sustancia P, CGRP o el receptor de la sustancia P (NK1R) tenían menos daño tisular tanto después de la inyección de TcdB en el ciego como en la CDI. El bloqueo de la señalización de la sustancia P o CGRP redujo el daño tisular y la carga de Clostridioides difficile en ratones infectados con una cepa estándar o una variante hipervirulenta de Clostridioides difficile.

Estos hallazgos sugieren que atacar la inflamación neurogénica puede proporcionar un enfoque terapéutico para el tratamiento de la CDI. Se está abriendo una vía prometedora para la terapia dirigida por el huésped destinada a reducir la inflamación en el intestino.

Fuente:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06607-2