小檗碱与血糖控制

关系

张Y，顾Y，任华，等。 小檗碱和益生菌对 2 型糖尿病的肠道微生物组相关影响（PREMOTE 研究）。纳特·康姆。 2020；11(1):5015。

学习目的

确定并比较益生菌 + 小檗碱 (Prob + BBR)、小檗碱 + 安慰剂 (BBR) 或益生菌 + 安慰剂 (Prob) 与安慰剂 (Plac) 在降低血糖血红蛋白 (HbA) 方面的有效性_1c）在被诊断患有 2 型糖尿病 (T2D) 的参与者中。

草稿

这是一项为期 12 周、双盲、随机、安慰剂对照研究，由 4 个组组成，针对来自中国 20 个中心的新诊断 T2D 患者进行。

该研究由 4 组组成：单独小檗碱 (BBR)、小檗碱加益生菌 (Prob+BBR)、单独益生菌 (Prob) 和安慰剂 (Plac)。 所有受试者在纳入治疗组或安慰剂组之前均接受庆大霉素预处理 1 周。

干预措施

所有参与者均接受抗生素庆大霉素 80 毫克，每天两次，持续 1 周作为预处理。

药物和补充剂的剂量如下：小檗碱600毫克，每日两次，饭前服用；益生菌4克，每日一次，睡前服用。 该益生菌是 500 亿个菌落形成单位的专有混合物，由以下物种和菌株组成：长双歧杆菌BL88,短双歧杆菌BB8,加氏乳球菌LG23,鼠李糖乳杆菌LR22,唾液乳杆菌LS86,卷曲乳杆菌LCR15，植物乳杆菌记录，发酵乳杆菌LF33 和干酪乳杆菌LC18。

参加者

研究人员将 409 名新诊断的 2 型糖尿病患者随机 (1:1:1:1) 分为治疗组和安慰剂组。 所有受试者均未曾用药，并接受过至少 2 个月的生活方式教育。 截至数据分析时，共有 391 名参与者（Prob+BBR 组 104 名受试者，Prob 组 100 名受试者，BBR 组 90 名受试者，Plac 组 97 名受试者）。

数据报告为平均值+/-标准差或中位数和四分位数范围。

不同组中受试者的性别分布和中位年龄（四分位距）如下：安慰剂组，54岁（46-61），59.2%为男性； 益生菌组，54 岁（45-59），54% 为男性； 小檗碱组，53岁（42-61），53%为男性； 益生菌+小檗碱组，53.5岁（47-60），53.5%为男性。

评估的研究参数

除了主要结果指标外，研究人员还比较了干预前后的几个次要结果指标。 这些代谢参数包括：体重、体重指数、腰围、收缩压和舒张压、空腹血糖、负荷后血糖、空腹胰岛素、负荷后胰岛素、空腹C肽、负荷后C肽、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、 胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR；胰岛素抵抗评估）和 HOMA-beta（β 细胞功能评估）。

这项研究还通过宏基因组和代谢组学测定评估了肠道微生物组的变化，比较了庆大霉素/预处理后时间点与每组的治疗后/研究终点。

主要结果指标

主要终点是糖化血红蛋白 (HbA_1c）

关键见解

（最小二乘平均值 [95% CI]）

HbA1c 降低_1c干预结束时，Prob+BBR 组（最小二乘均值 −1.04[95% CI −1.19, −0.89]%）和 BBR 组（−0.99[−1.16, −0.83]%）显着大于 Plac 组和 Prob 组（−0.59[−0.75, −0.44]%）； −0.53[−0.68, −0.37]%,磷<0.001）。

HbA1c 没有统计学上的显着差异_1cProb+BBR 和 BBR 组之间或 Plac 和 Prob 组之间。

除了降低 HbA1c_1c含有 BBR 的治疗组还发现空腹血糖、负荷后血糖、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白有所改善。 有趣的是，HOMA-IR 在 Prob-BBR 的协同作用下显着降低，但在单独 BBR 组中却没有。

服用 BBR 的组比其他组报告了更多的胃肠道症状。

总结：BBR 和 Prob+BBR 降低 HbA1_1c超过安慰剂和单独益生菌，并且 HbA1c 的变化没有差异_1c安慰剂组和益生菌组之间。

肠道微生物群分析表明，与基线肠道微生物群、安慰剂组和益生菌治疗组相比，单独使用 BBR 或与益生菌一起使用 BBR 显着改变了微生物群。 干预 13 周后，BBR 组和 Prob+BBR 组的肠道微生物群组成（就总体微生物组成和微生物的生物学功能而言）相似。

研究人员确定了 36 种微生物物种作为对小檗碱产生反应的关键物种。 小檗碱似乎优先消灭发酵多糖和寡糖并通过发酵产生短链脂肪酸或单糖单元的细菌种类。 小檗碱还增加了一些物种的相对丰度，包括类杆菌以及来自γ变形菌纲的那些。 有趣的是，此前已发现这些物种对二甲双胍有反应。¹

从自然疗法的角度来看，本研究中使用小檗碱可以被视为轻轻推动身体达到微生物组稳态的一个例子。

研究人员指出，BBR 通过影响参与胆汁酸转化的肠道微生物来影响胆汁酸代谢和胆汁酸血池。 具体来说，小檗碱治疗组的血液中存在更多的结合胆汁酸。 作者认为，肠道微生物转化胆汁酸的这种变化可能有助于小檗碱的抗糖尿病作用。 据推测，小檗碱可抑制微生物诱导的胆汁酸解离和脱羟基变化，从而对 HbA1c 产生有益影响_1c、空腹血糖、餐后血糖和总胆固醇。 数据表明这一点溴瘤胃球菌是小檗碱抑制的关键物种。 研究人员怀疑这会抑制溴瘤胃球菌导致脱氧胆酸的去结合减少，从而引发肠道中被称为法尼醇 X 受体 (FXR) 的胆汁酸受体基因表达减少，从而产生抗糖尿病作用。

实践意义

我记得小檗碱第一次被用来改善血糖控制。 我立即想到了几个问题。 第一，“长期使用小檗碱好不好？会不会过度改变肠道菌群，导致其他问题？” 第二，“小檗碱到底是如何降低血糖的？” 我想我的许多同事可能也有同样的疑问。

我们许多人都熟悉使用小檗碱来影响生态失调。 小檗碱通常被认为是一种可以保护“有益”肠道微生物并减少“失调”微生物的药物。 通常是根据微生物群功能性粪便测试的结果推荐的，其中小檗碱是减少真菌或细菌菌群失调的推荐药物。 这是我所知道的第一项研究，它开始回答我关于使用小檗碱改善血糖控制的一些最初问题。

在临床上，有趣的是，这项研究实际上表明小檗碱可以杀死一些肠道微生物并增强其他微生物。 这支持了长期以来的自然疗法观点，即小檗碱是一种肠道微生物群调制器。 几个世纪以来，人们还在传统中草药配方中使用含有小檗碱的植物来支持肠道健康，但并未完全了解其肠道微生物组调节特性。²

从自然疗法的角度来看，本研究中使用小檗碱可以被视为轻轻推动身体达到微生物组稳态的一个例子。 我发现令人着迷的是，小檗碱给药的下游多米诺骨牌效应是通过调节肠道微生物代谢的终产物来改善血糖控制。

这项研究中使用的数据分析的深度在 30 年前是难以想象的。 该研究小组对其数据进行了深入的“宏基因组”和“代谢组”分析。 就像福尔摩斯小说一样，他们将数据简化为最终结论：小檗碱通过抑制作用抑制了脱氧胆酸的生物转化。溴瘤胃球菌，从而降低了 FXR 的肠道活性，FXR 是体内葡萄糖和脂质的调节剂。 这一系列事件可能导致了上述的抗糖尿病作用。 谈论多米诺骨牌效应。

这项研究的次要结果很有趣。 作者在他们的结果部分做出了有趣的陈述。 他们指出：“益生菌后肠道微生物群的重建与 Plac 处理后的相似，除了摄入的益生菌种类有所富集之外。” 然后他们澄清说：“因此，益生菌治疗不仅对血糖控制有类似的效果，而且对庆大霉素和安慰剂预处理后的肠道微生物群恢复能力也有类似的效果。”

从表面上看，这些陈述似乎表明，本研究中的益生菌单独使用时，在用庆大霉素预处理后恢复整体肠道微生物群和改善血糖控制方面并不比安慰剂更好。

经过仔细检查，人们可能会认为“摄入的益生菌种类的富集”将为抗生素治疗后的患者带来显着的益处。 考虑到本研究中使用的各种益生菌的已知有益作用，这一点尤其正确。³

对我来说，令人有些惊讶的是，尽管在抗生素治疗后 13 周使用了益生菌，但受试者的肠道微生物群仍未恢复到基线。 不要让医生在开抗生素处方时感到内疚，但要记住这一点。 也许一些“益生元”在这里可以派上用场？

现在让我们看看硬币的另一面。 作者指出，益生菌可能延迟抗生素治疗后恢复微生物组的“共生”。 乍一看，我发现这个说法有悖常理。 如果我们从完全不同的角度来看这件事，这可能是一件好事。 作者恰当地指出，这种情况可能代表着一个机会，可以“重置”已知与糖尿病相关的患病微生物组。

本研究中益生菌对血糖控制缺乏作用与之前的研究不同。 对益生菌随机、安慰剂对照试验的荟萃分析发现 HbA1c 有所改善_1C多项研究中的甘油三酯、C 反应蛋白 (CRP)、空腹胰岛素、空腹血糖和血压。⁴

最后，很容易提到这项研究的另一个次要发现。 基因组分析表明，小檗碱增强的微生物参与了外源物质的分解。 我忍不住想知道小檗碱是否有助于改善糖尿病患者和其他人群的排毒和荷尔蒙平衡。 我们将在未来几年回顾的未来研究有望回答这个问题。