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Relazione
Zhang Y, Gu Y, Ren H et al. Effetti correlati al microbioma intestinale della berberina e dei probiotici sul diabete di tipo 2 (lo studio PREMOTE).Nat Comune. 2020;11(1):5015.
Obiettivo dello studio
Determinare e confrontare l'efficacia di probiotici + berberina (Prob + BBR), berberina + placebo (BBR) o probiotici + placebo (Prob) con quella del placebo (Plac) nell'abbassare l'emoglobina glicemica (HbA1c).1c) tra i partecipanti con diagnosi di diabete di tipo 2 (T2D).
Bozza
Si è trattato di uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, composto da 4 bracci condotti in pazienti con T2D di nuova diagnosi provenienti da 20 centri in Cina.
Lo studio era composto da 4 gruppi: sola berberina (BBR), berberina più probiotici (Prob+BBR), solo probiotici (Prob) e placebo (Plac). Tutti i soggetti sono stati pretrattati con gentamicina per 1 settimana prima dell'inclusione nel gruppo di trattamento o nel gruppo placebo.
Interventi
Tutti i partecipanti hanno ricevuto un antibiotico gentamicina 80 mg due volte al giorno per 1 settimana come pretrattamento.
Il dosaggio dei farmaci e degli integratori era il seguente: berberina 600 mg due volte al giorno prima dei pasti e probiotici 4 grammi una volta al giorno prima di coricarsi. Il probiotico era una miscela brevettata di 50 miliardi di unità formanti colonie costituite dalle seguenti specie e ceppi:Bifidobacterium lungoBL88,Bifidobacterium breveBB8,Lactococcus gasseriLG23,Lactobacillus rhamnosusLR22,Lactobacillus salivariusLS86,Lactobacillus croccanteLCR15,Lactobacillus plantarumDocumentazione,Lactobacillus fermentumLF33 eLactobacillus caseiLC18.
Partecipante
I ricercatori hanno randomizzato (1:1:1:1) 409 pazienti con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi nei gruppi di trattamento e placebo. Tutti i soggetti erano naive ai farmaci e avevano ricevuto almeno 2 mesi di educazione sullo stile di vita. Al momento dell'analisi dei dati, i partecipanti erano complessivamente 391 (104 soggetti nel gruppo Prob+BBR, 100 nel gruppo Prob, 90 nel gruppo BBR e 97 nel gruppo Plac).
I dati sono stati riportati come media +/- deviazione standard o come mediana e intervallo interquartile.
La distribuzione per genere e l'età media (con intervallo interquartile) dei soggetti nei diversi gruppi erano le seguenti: gruppo placebo, 54 anni (46-61) e 59,2% maschi; gruppo probiotico, 54 anni (45-59) e 54% maschi; Gruppo berberino, 53 anni (42-61) e 53% maschi; e il gruppo probiotico + berberina, 53,5 anni (47–60) e 53,5% maschi.
Parametri dello studio valutati
Oltre alla misura dell’esito primario, i ricercatori hanno confrontato diverse misure dell’esito secondario prima e dopo l’intervento. Questi parametri metabolici includevano: peso, indice di massa corporea, circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica e diastolica, glicemia a digiuno, glicemia post-carico, insulina a digiuno, insulina post-carico, peptide C a digiuno, peptide C post-carico, trigliceridi, colesterolo totale, lipoproteine ad alta densità (HDL), lipoproteine a bassa densità (LDL), modello di omeostasi. valutazione della resistenza all’insulina (HOMA-IR; una valutazione della resistenza all’insulina) e HOMA-beta (una valutazione della funzione delle cellule beta).
Questo studio ha anche valutato i cambiamenti nel microbioma intestinale attraverso test metagenomici e metabolomici confrontando il tempo post-gentamicina/pretrattamento con l’endpoint post-trattamento/studio per ciascun braccio.
Misure di esito primarie
L'endpoint primario era l'emoglobina glicosilata (HbA1c1c)
Approfondimenti chiave
(Media dei minimi quadrati [IC 95%])
La riduzione dell'HbA1c1calla fine dell'intervento nel gruppo Prob+BBR (media dei minimi quadrati -1,04 [IC 95% -1,19, -0,89]%) e nel gruppo BBR (-0,99 [-1,16, -0,83]%) erano significativamente più grandi rispetto al gruppo Plac e al gruppo Prob (-0,59 [-0,75, -0,44]%; −0,53[−0,68, −0,37]%,P<0,001).
Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nell’HbA1c1ctra i gruppi Prob+BBR e BBR o tra i gruppi Plac e Prob.
Oltre ad abbassare l’HbA1c1cI gruppi di trattamento contenenti BBR hanno visto anche miglioramenti nella glicemia a digiuno, nella glicemia post-carico, nei trigliceridi, nel colesterolo totale e nell’LDL. È interessante notare che HOMA-IR è stato significativamente ridotto dalla sinergia di Prob-BBR, ma non nel gruppo solo BBR.
I gruppi che hanno assunto BBR hanno riportato più sintomi gastrointestinali rispetto ad altri gruppi.
In sintesi: BBR e Prob+BBR hanno ridotto l'HbA1c1cpiù del placebo e più del solo probiotico e non è stata riscontrata alcuna differenza nella variazione dell’HbA1c1ctra il gruppo placebo e quello probiotico.
L’analisi del microbiota intestinale ha mostrato che il BBR da solo o con probiotici ha alterato significativamente il microbioma rispetto al microbiota intestinale di base, al gruppo placebo e al gruppo di trattamento con probiotici. La composizione del microbiota intestinale (in termini di composizione microbica complessiva e funzioni biologiche dei microbi) nei gruppi BBR e Prob+BBR era simile dopo 13 settimane di intervento.
I ricercatori hanno identificato 36 specie microbiche come le specie chiave che rispondono alla berberina. La berberina sembra decimare preferenzialmente le specie batteriche che fermentano polisaccaridi e oligosaccaridi e producono acidi grassi a catena corta o singole unità di zucchero attraverso la fermentazione. La berberina ha anche aumentato l'abbondanza relativa di alcune specie, tra cuiBatterioidie quelli della classe Gammaproteobacteria. È interessante notare che in precedenza è stato scoperto che queste specie rispondono alla metformina.1
Da una prospettiva naturopatica, l’uso della berberina in questo studio può essere visto come un esempio di come spingere delicatamente il corpo verso l’omeostasi del microbioma.
I ricercatori notano che il BBR influenza il metabolismo degli acidi biliari e il pool sanguigno degli acidi biliari influenzando i microbi intestinali coinvolti nella conversione degli acidi biliari. Nello specifico, nei gruppi trattati con berberina erano presenti più acidi biliari coniugati nel sangue. Gli autori suggeriscono che questo cambiamento nel modo in cui gli acidi biliari vengono convertiti dai microbi intestinali può contribuire agli effetti antidiabetici della berberina. È stato ipotizzato che i cambiamenti indotti dai microbi nella deconiugazione e nella deidrossilazione degli acidi biliari fossero inibiti dalla berberina e questo determina gli effetti benefici sull’HbA1c1c, glicemia a digiuno, glicemia postprandiale e colesterolo totale. I dati lo diconoRuminococcus bromiiera la specie chiave inibita dalla berberina. I ricercatori sospettano che questo inibiscaRuminococcus bromiiha comportato una minore deconiugazione dell’acido desossicolico, che ha innescato una minore espressione genetica del recettore degli acidi biliari noto come recettore farnesoide X (FXR) nell’intestino, producendo così l’effetto antidiabetico.
Implicazioni pratiche
Ricordo quando fu utilizzata per la prima volta la berberina per migliorare il controllo glicemico. Ho avuto alcune domande che mi sono venute subito in mente. Innanzitutto: "È bene usare la berberina a lungo termine? Cambierà troppo il microbiota intestinale e causerà altri problemi?" Secondo: “Come diavolo fa la berberina ad abbassare lo zucchero nel sangue?” Penso che molti dei miei colleghi si siano chiesti le stesse cose.
Molti di noi hanno familiarità con l'uso della berberina per influenzare la disbiosi. La berberina è stata generalmente vista come un agente che può risparmiare i microbi intestinali “buoni” e ridurre gli organismi “disbiotici”. Viene spesso raccomandato sulla base dei risultati dei test funzionali sulle feci delle popolazioni del microbiota, dove la berberina è un agente raccomandato per ridurre la disbiosi, sia fungina che batterica. Questo è il primo studio di cui sono a conoscenza che inizia a rispondere ad alcune delle mie domande iniziali sull'uso della berberina per migliorare il controllo glicemico.
Dal punto di vista clinico, è interessante notare che questo studio ha effettivamente dimostrato che la berberina uccide alcuni microbi intestinali e ne potenzia altri. Ciò supporta l’idea naturopatica di lunga data secondo cui la berberina è un microbioma intestinalemodulatore. Per secoli, le persone hanno utilizzato piante contenenti berberina anche nelle tradizionali formule erboristiche cinesi per sostenere la salute dell’intestino senza comprendere appieno le loro proprietà di modulazione del microbioma intestinale.2
Da una prospettiva naturopatica, l’uso della berberina in questo studio può essere visto come un esempio di come spingere delicatamente il corpo verso l’omeostasi del microbioma. Trovo affascinante che l’effetto domino a valle della somministrazione di berberina sia un miglioramento del controllo glicemico modulando i prodotti finali del metabolismo microbico intestinale.
La profondità dell’analisi dei dati utilizzata in questo studio era difficile da immaginare 30 anni fa. Questo gruppo di ricerca ha condotto un’approfondita analisi “metagenomica” e “metabolomica” dei propri dati. Come in un romanzo di Sherlock Holmes, hanno ridotto i dati ad una conclusione finale: la berberina ha inibito la biotrasformazione dell'acido desossicolico mediante inibizioneRuminococcus bromii, che ha poi ridotto l'attività intestinale del FXR, un regolatore del glucosio e dei lipidi nel corpo. Questa catena di eventi potrebbe aver causato il citato effetto antidiabetico. Parliamo di un effetto domino.
I risultati secondari di questo studio sono intriganti. Gli autori fanno una dichiarazione interessante nella sezione dei risultati. Notano: “La ricostituzione del microbioma intestinale dopo i probiotici era simile a quella dopo il trattamento con Plac, ad eccezione dell’arricchimento delle specie probiotiche ingerite”. Poi chiariscono: “Pertanto, il trattamento con probiotici ha mostrato effetti simili non solo sul controllo glicemico ma anche sulla resilienza del microbiota intestinale dopo il pretrattamento con gentamicina con placebo”.
Prese alla lettera, queste affermazioni sembrano indicare che i probiotici in questo studio, se usati da soli, non erano migliori del placebo nel ripristinare il microbiota intestinale complessivo e nel migliorare il controllo glicemico dopo il pretrattamento con gentamicina.
Ad un esame più attento, si potrebbe pensare che “l’arricchimento delle specie probiotiche ingerite” fornirebbe un beneficio significativo a un paziente dopo un trattamento antibiotico. Ciò è particolarmente vero considerati i noti effetti benefici delle varie specie probiotiche utilizzate in questo studio.3
Per me, è in qualche modo sorprendente che le popolazioni del microbiota intestinale dei soggetti non siano tornate ai valori basali nonostante l’uso di probiotici 13 settimane dopo il trattamento antibiotico. Per non far sentire in colpa i medici quando è indicato prescrivere antibiotici, ma questo è qualcosa da tenere a mente. Forse alcuni “prebiotici” possono essere utili qui?
Ora diamo un'occhiata all'altro lato della medaglia. Gli autori affermano che i probiotici possonoritardoripristinare la “simbiosi” del microbioma dopo il trattamento antibiotico. A prima vista ho trovato questa affermazione controintuitiva. Se guardiamo la situazione da una prospettiva completamente diversa, questa può essere una buona cosa. Gli autori sottolineano giustamente che questa situazione può rappresentare un’opportunità per “resettare” il microbioma malato noto per essere associato al diabete.
La nota mancanza di effetto dei probiotici sul controllo glicemico in questo studio differisce dagli studi precedenti. Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati con placebo sui probiotici ha riscontrato miglioramenti nell’HbA1c1CTrigliceridi, proteina C-reattiva (CRP), insulina a digiuno, glicemia a digiuno e pressione sanguigna in diversi studi.4
Infine, è forte la tentazione di menzionare un altro risultato secondario di questo studio. Le analisi genomiche hanno mostrato che i microbi potenziati dalla berberina erano coinvolti nella scomposizione degli xenobiotici. Non posso fare a meno di chiedermi se la berberina potrebbe aiutare a migliorare la disintossicazione e l'equilibrio ormonale nei diabetici e in altre popolazioni. Si spera che a questa domanda venga data risposta da studi futuri che esamineremo nei prossimi anni.