Les scientifiques ont conçu un outil d'édition du génome capable de contrôler la population bactérienne dans le Microbiote intestinal de souris vivantes 1.

L’outil – une sorte d’« éditeur de base » – a modifié le gène cible dans plus de 90 % des casEscherichia colicolonie dans l’intestin de la souris sans que le gène modifié ne forme des copies potentiellement dangereuses de lui-même. «Nous rêvions de pouvoir faire cela», déclare Xavier Duportet, biologiste de synthèse et cofondateur d'Eligo Bioscience, une société de biotechnologie à Paris. Les résultats ont été annoncés aujourd'huiNaturepublié.

Plusieurs équipes de recherche ont tenté d’apporter des modifications génétiques aux bactéries intestinales chez la souris, mais y parvenir dans l’organisme s’est avéré un défi. 4, 3, 2. Jusqu'à présent, les éditeurs de bases qui échangent une base nucléotidique contre une autre, par exemple en convertissant un A en G, sans casser le double brin d'ADN, ont été incapables de modifier suffisamment la population bactérienne cible pour être efficaces. En effet, les vecteurs dans lesquels ils ont été délivrés ne ciblaient que les récepteurs communs aux bactéries cultivées en laboratoire.

Système de livraison innovant

Pour surmonter ces obstacles, Duportet et ses collègues ont construit un véhicule de distribution utilisant les composants d'un bactériophage - un virus qui infecte les bactéries - pour cibler diversesE. coli-Récepteurs cibles exprimés dans le milieu intestinal. Ce vecteur portait un éditeur de base, le spécifiqueE. coli-gènes ciblés. Les chercheurs ont également affiné le système pour empêcher la réplication et la propagation des gènes modifiés.

L'équipe a introduit l'éditeur de base dans des souris et l'a utilisé pour créer A dans leE. coli-Modifier le gène qui produit des β-lactamases – des enzymes qui favorisent la résistance bactérienne à divers types d'antibiotiques. Environ huit heures après le traitement, environ 93 % des bactéries ciblées ont été supprimées.

Les chercheurs ont ensuite adapté l'éditeur de base pour en faire unE. coli-Gène qui produit une protéine censée jouer un rôle dans plusieurs maladies neurodégénératives et auto-immunes. La proportion de bactéries éditées était d'environ 70 % trois semaines après le traitement. En laboratoire, les scientifiques ont également pu utiliser l'outil pour identifier des souches deE. colietKlebsiella pneumoniaece qui peut provoquer une pneumonie. Cela suggère que le système d’édition peut être adapté à différentes souches et espèces bactériennes.

Ce système d'édition de base représente une "avancée critique" dans le développement d'outils capables de modifier les bactéries directement dans l'intestin, explique Chase Beisel, ingénieur chimiste à l'Institut Helmholtz pour la recherche sur les infections à base d'ARN à Würzburg, en Allemagne. L'étude "ouvre la possibilité d'éditer des microbes pour combattre les maladies tout en empêchant la propagation de l'ADN manipulé", ajoute-t-il.

La prochaine étape de Duportet et de ses collègues consiste à développer des modèles de souris présentant des maladies causées par le microbiome afin de mesurer si des modifications génétiques spécifiques ont un impact positif sur leur santé.