Ultra presledni 3D zemljevidi rakavih celic razkrivajo skrivnosti rasti tumorja

Ultra presledni 3D zemljevidi rakavih celic razkrivajo skrivnosti rasti tumorja

Podrobni zemljevidi, ki natančno prikazujejo lokacije celic v tumorjih in preučijo biologijo tumorjev, ponujajo nov vpogled v razvoj več vrst raka - vključno z rakom dojke, debelega črevesa in trebušne slinavke - in bi lahko dali namige za potencialna zdravljenja.

V serija 12 študij, objavljeno 30. oktobra v reviji Nature, so raziskovalci mreže Human tumor Atlas (HTAN) analizirali sto tisoč celic iz človeškega in živalskega tkiva. Nekatere študije opisujejo 3D zemljevidi celic - znane kot celične atlase - pri tumorjih, medtem ko drugi ustvarjajo "molekularne ure", ki spremljajo celične spremembe, ki vodijo do raka.

"Uporaba teh novih orodij za rak nam omogoča, da na to gledamo z drugačne perspektive," pravi Ken Lau, biolog računalniških celic v Univerzitetnem medicinskem centru Vanderbilt v Nashvilleu v Tennesseeju in soavtor študije, ki dokumentira časovni potek celičnih dogodkov pri razvoju kolorektalnega raka 1. "Pravzaprav lahko vidimo stvari, ki jih prej nismo mogli videti."

Preslikava tumorjev

V nekaterih študijah so raziskovalci ustvarili atlase, ki so jim omogočili preučevanje tumorjev na enocelični ravni in raziskali, kako se razvija rak. Skupina je analizirala organizacijo celic v 131 vzorcih iz šestih različnih vrst raka, vključno s tumorji dojk, debelega črevesa, trebušne slinavke in ledvic 2. Znanstveniki so ugotovili, da se lahko različna območja istega tumorja odzivajo drugače na zdravila. Razumevanje, kako se različne celične skupine odzivajo na zdravljenje, bi lahko pomagalo razviti učinkovitejše terapije.

Druge študije so uporabile 3D kartiranje za preučevanje vzorcev polipov črevesa - nenormalne rasti v črevesni oblogi, ki lahko postanejo rakave. Ugotovili so molekularne spremembe v celicah polipov, vključno z izgubo povezav DNK in spremembami genske aktivnosti 3, pa tudi spremembe imunskega odziva, rasti celic in presnove hormonov 4, ki se lahko zgodi zgodaj in povzroči, da polipne celice postanejo maligne.

Terapije, ki ciljajo na te spremembe, bi lahko zdravljenje raka in zgodnje zdravstvene intervencije bolj učinkovite, pravi Ömer Yilmaz, biolog matičnih celic na Massachusetts Institute of Technology v Cambridgeu. "Najboljše zdravljenje za rak je preprečevanje. In če lahko razumemo, kako se različne celične populacije odzivajo na okolje in prehrano, kako to vpliva na tumorigenezo in kako različni kloni prispevajo k temu procesu, bi to lahko privedlo do boljšega preventivnega ali odkrivanja metod."

Vpogled v imuniteto

Drugi atlasi dajejo namige, zakaj je nekatere raka težje obravnavati kot drugi. "Tumorji niso sestavljeni samo iz rakavih celic," pravi Daniel Abravanel, znanstveni znanstvenik na inštitutu za raka Dana-Farber v Bostonu v Massachusettsu in soavtor študije o raku dojke 5. Na primer imunoterapije, ki ne ciljajo neposredno na rakave celice, ampak podpirati imunski sistem, da jih odpravi, Manj učinkovit proti raku dojke kot druge vrste raka, dodaja.

Da bi ugotovili, zakaj, so Abravanel in njegovi sodelavci ustvarili 3D tumorski atlas z uporabo desetine vzorcev 60 ljudi z agresivnimi oblikami raka dojke. Ogledali so si, kako so bile razporejene imunske celice, in ugotovili, da so nekatere vrste imunskih celic pogostejše pri nekaterih tumorjih, zlasti pri ljudeh, ki so prejemali imunoterapijo.

Pri treh ljudeh so biopsije, vzete iz istega tumorja 70-220 dni narazen, pokazale razlike v količini imunskih celic, znanih kot T celice in makrofagi. V dveh primerih se je število teh celic sčasoma zmanjšalo, v tretjem primeru pa se je povečalo.

"To resnično kaže, kako dinamično je imunološko mikrookolj in lahko razloži, zakaj so poskusi karakterizacije tumorjev in napovedovanja odzivov na imunske terapije na kontrolni točki iz biopsije v enem trenutku prinesli neskladne rezultate," pravi Brian Lehmann, raziskovalec raka dojke, ki se specializira za genomiko v centru za raka v Vanderbilt-iningramu v Nashvilleu.

V drugi raziskavi so raziskovalci ugotovili, da nekateri agresivni podtipi raka dojke vsebujejo več imunskih celic kot drugi in se zdi, da so sčasoma postali "utišani" 6. Te celice so izrazile protein, imenovan CTLA4, kar omejuje njihovo sposobnost odzivanja na tumorje. Terapije, ki ciljajo na CTLA4, so pokazale obetavne rezultate pri zdravljenju melanoma in pljučnega raka. "To odpira dodatne možnosti za uporabo te terapije v podskupini raka dojk," pravi Lehmann.

CRISPR ura

Drugi poskusi kažejo, kako celice postanejo rakave celice v prvi vrsti. V študiji kolorektalnega raka so Lau in njegovi sodelavci razvili "molekularno uro", da bi sledili, kako se normalne celice začnejo nenadzorovano širiti v črevesju 1. Za ustvarjanje mutacij v DNK vsake celice so uporabili enocelično analizo in orodje za urejanje genov (CRISPR). Te mutacije so delovale kot časovne žige in dokumentirale potek sprememb in delitev vsake celice.

Lau in njegova ekipa sta ta pristop uporabila za 418 človeških polipov debelega črevesa in ugotovila, da je do 30% polipov prišlo iz več vrst celic in ne z eno celico. V 60% polipov je ena skupina celic začela "prehitevati" druge, ko je polip naraščal - kar je vodilo do nastanka tumorja. Dve podobni študiji pri miših 7, 8, vključno z analizo 260.922 posameznih celic iz 112 vzorcev črevesnega tkiva, je tudi pokazala, da mešanica celic skupaj sproži kolorektalne tumorje.

Ti rezultati izpodbijajo prejšnje razmišljanje, da rak debelega črevesa izhaja iz posameznih, neurejenih celic v črevesni oblogi in lahko odpre nove priložnosti za zgodnjo diagnozo in posredovanje.

"Da bi ocenili tveganje za [predrakave rasti], ljudje uporabljajo velikost. Večji kot je tumor, večje je tveganje," pravi Lau. Toda molekularna ura in druge analize kažejo, da "lahko obstajajo tudi drugi biomarkerji, ki vključujejo genetiko in evolucijo."

1. Islam, M. et al. Nature https://doi.org/10.1038/S41586-024-07954-4 (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

2. Mon, C.-K. et al. Nature https://doi.org/10.1038/S41586-024-08087-4 (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

3. Zhu, Y. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00823-Z (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

4. Esplin, E.D. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00831-Z (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

5. Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/S41591-024-03215-Z (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

6. Iglesia, M. D. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00773-6 (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

7. Sadien, i.d. et al. Nature https://doi.org/10.1038/S41586-024-08053-0 (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

8. Lu, Z. et al. Nature https://doi.org/10.1038/S41586-024-08133-1 (2024).

   Članek
   
   Google Učenjak

Prenesite reference