Hărțile 3D ultra-precise ale celulelor canceroase dezvăluie secretele creșterii tumorii

Hărțile 3D ultra-precise ale celulelor canceroase dezvăluie secretele creșterii tumorii

Hărți detaliate care înfățișează cu exactitate locațiile celulelor din tumori și examinează biologia tumorilor oferă noi perspective asupra dezvoltării mai multor tipuri de cancer - inclusiv cancer de sân, colon și pancreatic - și ar putea oferi indicii pentru tratamente potențiale.

În o serie de 12 studii, publicat pe 30 octombrie în revista Nature, cercetătorii din rețeaua tumorii umane Atlas (HTAN) au analizat sute de mii de celule din țesutul uman și animal. Unele dintre studii descriu Hărți 3D ale celulelor - cunoscute sub numele de atlase celulare - În tumori, în timp ce altele creează „ceasuri moleculare” care urmăresc modificările celulare care duc la cancer.

„Aplicarea acestor instrumente noi la cancer ne permite să-l privim dintr-o perspectivă diferită”, spune Ken Lau, biolog de celule de calcul la Vanderbilt University Medical Center din Nashville, Tennessee și coautor al unui studiu care documentează cursul timpului celular în dezvoltarea cancerului colorectal 1. „Putem vedea de fapt lucruri pe care nu le -am putea vedea până acum.”

Cartografierea tumorilor

În unele dintre studii, cercetătorii au creat atlase care le-au permis să studieze tumorile la nivel unicelular și să investigheze modul în care se dezvoltă cancerul. O echipă a analizat organizarea celulelor în 131 de probe din șase tipuri diferite de cancer, inclusiv tumori de sân, colon, pancreat și rinichi 2. Oamenii de știință au descoperit că diferite regiuni ale aceleiași tumori ar putea răspunde diferit la medicamente. Înțelegerea modului în care diferite grupuri de celule răspund la tratamente ar putea ajuta la dezvoltarea terapiei mai eficiente.

Alte studii au utilizat maparea 3D pentru a examina probe de polipi de colon - creșteri anormale ale căptușelii intestinale care pot deveni canceroase. Au identificat modificări moleculare în celulele polipilor, inclusiv pierderea conexiunilor ADN și modificările activității genelor 3, precum și modificări ale răspunsului imun, creșterea celulelor și metabolismul hormonilor 4, care poate apărea devreme și face ca celulele polipi să devină maligne.

Terapiile care vizează aceste schimbări ar putea face tratamentele de cancer și intervențiile timpurii de sănătate mai eficiente, spune Ömer Yilmaz, biolog cu celule stem la Institutul de Tehnologie din Massachusetts din Cambridge. "Cel mai bun tratament pentru cancer este prevenirea. Și dacă putem înțelege modul în care diferite populații de celule răspund la mediu și dietă, cum afectează acest lucru tumorigeneza și modul în care contribuie diferite clone la acest proces, acest lucru ar putea duce la o mai bună prevenire sau metode de detectare."

Perspective asupra imunității

Alte atlase oferă indicii despre motivul pentru care unele tipuri de cancer sunt mai dificil de tratat decât altele. „Tumorile nu sunt formate doar din celule canceroase”, spune Daniel Abravanel, medic-științific la Dana-Farber Cancer Institute din Boston, Massachusetts și coautor al unui studiu asupra cancerului de sân 5. De exemplu, imunoterapii care nu vizează direct celulele canceroase, dar susțineți sistemul imunitar pentru a le elimina, El mai puțin eficient împotriva cancerului de sân decât alte tipuri de cancer, adaugă el.

Pentru a afla de ce, Abravanel și colegii săi au creat un atlas tumoral 3D folosind zeci de probe de la 60 de persoane cu forme agresive de cancer de sân. Au analizat modul în care au fost distribuite celulele imune și au descoperit că unele tipuri de celule imune erau mai frecvente în anumite tumori, în special la persoanele care au primit imunoterapie.

La trei persoane, biopsiile preluate din aceeași tumoră la 70-220 de zile întreprinse au arătat diferențe în cantitățile de celule imune cunoscute sub numele de celule T și macrofage. În două cazuri, numărul acestor celule a scăzut în timp, în timp ce în al treilea caz a crescut.

"Acest lucru arată într-adevăr cât de dinamică este microambientul imunologic și poate explica de ce încercările de a caracteriza tumorile și prezicerea răspunsurilor la terapiile de control imunitar dintr-o biopsie la un moment dat au dat rezultate inconsistente", spune Brian Lehmann, un cercetător de cancer de sân, care este specializat în genomică la Vanderbilt-Ingram Cancer Center în Nashville, Tennessee.

Într -un alt studiu, cercetătorii au descoperit că unele subtipuri agresive de cancer de sân conțineau mai multe celule imune decât altele și păreau să devină „mutate” de -a lungul timpului 6. Aceste celule au exprimat o proteină numită CTLA4, care limitează capacitatea lor de a răspunde la tumori. Terapiile care vizează CTLA4 au arătat rezultate promițătoare în tratamentul melanomului și cancerului pulmonar. „Aceasta deschide posibilități suplimentare pentru utilizarea acestei terapii într -un subset de cancer de sân”, spune Lehmann.

Ceas CRISPR

Alte experimente arată cum celulele devin celule canceroase în primul rând. În studiul cancerului colorectal, Lau și colegii săi au dezvoltat un „ceas molecular” pentru a urmări modul în care celulele normale încep să prolifereze necontrolat în intestin 1. Au folosit analize cu o singură celulă și un instrument de editare a genelor (CRISPR) pentru a crea mutații în ADN-ul fiecărei celule. Aceste mutații au acționat ca timbre de timp, documentând cursul modificărilor și diviziunilor fiecărei celule.

Lau și echipa sa au aplicat această abordare la 418 polipi de colon uman și au descoperit că până la 30% din polipi proveneau mai multe tipuri de celule mai multe celule, mai degrabă decât din o singură celulă. În 60% din polipi, un grup de celule a început să -i „depășească” pe alții pe măsură ce polipul a crescut - ceea ce a dus la formarea unei tumori. Două studii similare la șoareci 7, 8, incluzând o analiză a 260.922 de celule unice din 112 probe de țesut intestinal, a arătat, de asemenea, că un amestec de celule inițiază colectiv tumori colorectale.

Aceste rezultate contestă gândirea anterioară că cancerul de colon provine din celule unice, nereglementate, în căptușeala intestinală și poate deschide noi oportunități de diagnostic și intervenție precoce.

"Pentru a evalua riscul de [creșteri precanceroase], oamenii folosesc dimensiunea. Cu cât tumora este mai mare, cu atât riscul este mai mare", spune Lau. Dar ceasul molecular și alte analize arată că „pot exista și alți biomarkeri care implică genetică și evoluție”.

1. Islam, M. și colab. Natura https://doi.org/10.1038/S41586-024-07954-4 (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

2. Luni, C.-K. et al. Natura https://doi.org/10.1038/S41586-024-08087-4 (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

3. Zhu, Y. și colab. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00823-z (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

4. Esplin, E.D. et al. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00831-z (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

5. Klughammer, J. și colab. Natura Med. https://doi.org/10.1038/S41591-024-03215-z (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

6. Iglesia, M.D. și colab. Nature Cancer https://doi.org/10.1038/S43018-024-00773-6 (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

7. Sadien, I.D. et al. Natura https://doi.org/10.1038/S41586-024-08053-0 (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

8. Lu, Z. și colab. Natura https://doi.org/10.1038/S41586-024-08133-1 (2024).

   Articol
   
   Google Scholar

Descărcați referințe