Ultranøyaktige 3D-kart over kreftceller avslører hemmelighetene bak tumorvekst

Ultranøyaktige 3D-kart over kreftceller avslører hemmelighetene bak tumorvekst

Detaljerte kart som presist viser plasseringen av celler i svulster og undersøker svulstenes biologi gir ny innsikt i utviklingen av flere typer kreft – inkludert bryst-, tykktarms- og bukspyttkjertelkreft – og kan gi ledetråder til potensielle behandlinger.

I en serie på 12 studier, publisert 30. oktober i tidsskriftet Nature, analyserte forskere fra Human Tumor Atlas Network (HTAN) hundretusenvis av celler fra menneske- og dyrevev. Noen av studiene beskriver 3D-kart over celler – kjent som celleatlas - i svulster, mens andre lager "molekylære klokker" som sporer celleendringene som fører til kreft.

"Å bruke disse nye verktøyene på kreft lar oss se på det fra et annet perspektiv," sier Ken Lau, en beregningscellebiolog ved Vanderbilt University Medical Center i Nashville, Tennessee, og medforfatter av en studie som dokumenterer tidsforløpet til cellulære hendelser i utviklingen av tykktarmskreft. 1. "Vi kan faktisk se ting vi ikke kunne se før."

Kartlegging av svulster

I noen av studiene laget forskerne atlas som gjorde det mulig for dem å studere svulster på enkeltcellenivå og undersøke hvordan kreft utvikler seg. Et team analyserte organiseringen av celler i 131 prøver fra seks forskjellige typer kreft, inkludert bryst-, tykktarms-, bukspyttkjertel- og nyresvulster 2. Forskerne fant at forskjellige regioner av samme svulst kunne reagere forskjellig på medikamenter. Å forstå hvordan ulike cellegrupper reagerer på behandlinger kan bidra til å utvikle mer effektive terapier.

Andre studier brukte 3D-kartlegging for å undersøke prøver av kolonpolypper - unormale vekster i tarmslimhinnen som kan bli kreftfremkallende. De identifiserte molekylære endringer i cellene til polyppene, inkludert tap av DNA-forbindelser og endringer i genaktivitet 3, samt endringer i immunrespons, cellevekst og hormonmetabolisme 4, som kan oppstå tidlig og føre til at polyppcellene blir ondartede.

Terapi som retter seg mot disse endringene kan gjøre kreftbehandlinger og tidlige helseintervensjoner mer effektive, sier Ömer Yilmaz, en stamcellebiolog ved Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. "Den beste behandlingen for kreft er forebygging. Og hvis vi kan forstå hvordan ulike cellepopulasjoner reagerer på miljøet og kostholdet, hvordan dette påvirker tumorgenese, og hvordan ulike kloner bidrar til denne prosessen, kan dette føre til bedre forebygging eller påvisningsmetoder."

Innsikt i immunitet

Andre atlas gir ledetråder om hvorfor noen kreftformer er vanskeligere å behandle enn andre. "Svulster består ikke bare av kreftceller," sier Daniel Abravanel, en lege-vitenskapsmann ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston, Massachusetts, og medforfatter av en studie om brystkreft 5. For eksempel immunterapier som ikke retter seg direkte mot kreftceller, men støtte immunsystemet for å eliminere dem, mindre effektiv mot brystkreft enn andre typer kreft, legger han til.

For å finne ut hvorfor, skapte Abravanel og kollegene hans et 3D-tumoratlas med dusinvis av prøver fra 60 personer med aggressive former for brystkreft. De så på hvordan immunceller ble distribuert og fant at noen typer immunceller var mer vanlig i visse svulster, spesielt hos personer som hadde fått immunterapi.

Hos tre personer viste biopsier tatt fra samme svulst med 70-220 dagers mellomrom forskjeller i mengden av immunceller kjent som T-celler og makrofager. I to tilfeller hadde antallet av disse cellene gått ned over tid, mens det i det tredje tilfellet hadde økt.

"Dette viser virkelig hvor dynamisk det immunologiske mikromiljøet er og kan forklare hvorfor forsøk på å karakterisere svulster og forutsi responser på immunkontrollpunktterapier fra en biopsi på et enkelt tidspunkt har gitt inkonsistente resultater," sier Brian Lehmann, en brystkreftforsker som spesialiserer seg på genomikk ved Vanderbilt-Ingram Cancer Center i Nanville.

I en annen studie fant forskere at noen aggressive undertyper av brystkreft inneholdt flere immunceller enn andre og så ut til å bli "dempet" over tid 6. Disse cellene uttrykte et protein kalt CTLA4, som begrenser deres evne til å reagere på svulster. Terapi rettet mot CTLA4 har vist lovende resultater i behandlingen av melanom og lungekreft. "Dette åpner for ytterligere muligheter for bruk av denne terapien i en undergruppe av brystkreft," sier Lehmann.

CRISPR-klokke

Andre eksperimenter viser hvordan celler blir kreftceller i utgangspunktet. I kolorektal kreftstudien utviklet Lau og kollegene hans en "molekylær klokke" for å spore hvordan normale celler begynner å proliferere ukontrollert i tarmen 1. De brukte enkeltcelleanalyse og et genredigeringsverktøy (CRISPR) for å lage mutasjoner i hver celles DNA. Disse mutasjonene fungerte som tidsstempler, og dokumenterte forløpet av endringer og inndelinger av hver celle.

Lau og teamet hans brukte denne tilnærmingen på 418 humane kolonpolypper og fant at opptil 30 % av polyppene kom fra flere celletyper i stedet for en enkelt celle. I 60 % av polyppene begynte en gruppe celler å "overta" andre etter hvert som polyppen vokste - noe som førte til dannelsen av en svulst. To lignende studier på mus 7, 8, inkludert en analyse av 260 922 enkeltceller fra 112 prøver av tarmvev, viste også at en blanding av celler samlet setter i gang kolorektale svulster.

Disse resultatene utfordrer tidligere tankegang om at tykktarmskreft oppstår fra enkeltstående, uregulerte celler i tarmslimhinnen og kan åpne for nye muligheter for tidlig diagnose og intervensjon.

"For å vurdere risikoen for [precancerøse vekster], bruker folk størrelse. Jo større svulsten er, jo høyere er risikoen," sier Lau. Men den molekylære klokken og andre analyser viser at "det kan være andre biomarkører som involverer genetikk og evolusjon."

1. Islam, M. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

2. Man, C.-K. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

3. Zhu, Y. et al. Naturkreft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

4. Esplin, E.D. et al. Naturkreft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

5. Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

6. Iglesia, M.D. et al. Naturkreft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

7. Sadien, I.D. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

8. Lu, Z. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

Last ned referanser