Vähirakkude ülitäpsed 3D-kaardid paljastavad kasvaja kasvu saladused

Vähirakkude ülitäpsed 3D-kaardid paljastavad kasvaja kasvu saladused

Üksikasjalikud kaardid, mis täpselt kujutavad rakkude asukohti kasvajates ja uurivad kasvajate bioloogiat, pakuvad uusi teadmisi mitut tüüpi vähi, sealhulgas rinna-, käärsoole- ja kõhunäärmevähi, arengust ja võivad anda vihjeid võimalike ravimeetodite kohta.

sisse 12 uuringust koosnev seeria, avaldati 30. oktoobril ajakirjas Nature, analüüsisid Human Tumor Atlas Networki (HTAN) teadlased sadu tuhandeid inim- ja loomakoe rakke. Mõned uuringud kirjeldavad Rakkude 3D-kaardid – tuntud kui rakuatlased - kasvajates, samas kui teised loovad "molekulaarseid kellasid", mis jälgivad raku muutusi, mis põhjustavad vähki.

"Nende uudsete tööriistade rakendamine vähi puhul võimaldab meil vaadelda seda erinevast vaatenurgast," ütleb Ken Lau, arvutuslik rakubioloog Vanderbilti ülikooli meditsiinikeskusest Nashville'is Tennessee osariigis ja uuringu kaasautor, mis dokumenteerib rakuliste sündmuste aja kulgu kolorektaalse vähi arengus. 1. "Me näeme tegelikult asju, mida me varem ei näinud."

Kasvajate kaardistamine

Mõnes uuringus lõid teadlased atlaseid, mis võimaldasid neil uurida kasvajaid üherakulisel tasemel ja uurida, kuidas vähk areneb. Meeskond analüüsis rakkude korraldust 131 proovis kuuest erinevast vähitüübist, sealhulgas rinna-, käärsoole-, kõhunäärme- ja neerukasvajad. 2. Teadlased leidsid, et sama kasvaja erinevad piirkonnad võivad ravimitele erinevalt reageerida. Erinevate rakurühmade ravile reageerimise mõistmine võib aidata välja töötada tõhusamaid ravimeetodeid.

Teistes uuringutes kasutati 3D-kaardistamist käärsoolepolüüpide proovide uurimiseks – ebanormaalsed kasvajad soole limaskestas, mis võivad muutuda vähkkasvajaks. Nad tuvastasid molekulaarsed muutused polüüpide rakkudes, sealhulgas DNA-ühenduste kadu ja muutused geenide aktiivsuses 3, samuti muutused immuunvastuses, rakkude kasvus ja hormoonide ainevahetuses 4, mis võib tekkida varakult ja põhjustada polüübirakkude pahaloomuliseks muutumist.

Nendele muutustele suunatud ravimeetodid võivad muuta vähiravi ja varajased tervishoiumeetmed tõhusamaks, ütleb Cambridge'i Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi tüvirakkude bioloog Ömer Yilmaz. "Parim vähiravi on ennetamine. Ja kui me suudame mõista, kuidas erinevad rakupopulatsioonid reageerivad keskkonnale ja toitumisele, kuidas see mõjutab kasvaja teket ja kuidas erinevad kloonid sellesse protsessi kaasa aitavad, võib see kaasa tuua paremad ennetus- või avastamismeetodid."

Ülevaade immuunsusest

Teised atlased annavad vihjeid selle kohta, miks mõnda vähki on raskem ravida kui teisi. "Kasvajad ei koosne ainult vähirakkudest," ütleb Massachusettsi osariigis Bostonis asuva Dana-Farberi Vähiinstituudi arst-teadlane Daniel Abravanel ja rinnavähi uuringu kaasautor. 5. Näiteks immunoteraapiad, mis ei ole otseselt suunatud vähirakkudele, vaid toetada immuunsüsteemi nende kõrvaldamiseks, Ta lisab, et rinnavähi vastu on vähem tõhus kui muud tüüpi vähid.

Põhjuse väljaselgitamiseks lõi Abravanel ja tema kolleegid 3D kasvaja atlase, kasutades kümneid proove 60 agressiivse rinnavähi vormiga inimeselt. Nad uurisid immuunrakkude jaotumist ja leidsid, et teatud tüüpi immuunrakud olid teatud kasvajate puhul tavalisemad, eriti inimestel, kes olid saanud immunoteraapiat.

Kolmel inimesel näitasid samast kasvajast 70–220-päevase vahega võetud biopsiad T-rakkude ja makrofaagidena tuntud immuunrakkude koguses erinevusi. Kahel juhul oli nende rakkude arv aja jooksul vähenenud, kolmandal juhul aga suurenenud.

"See näitab tõesti, kui dünaamiline on immunoloogiline mikrokeskkond, ja võib selgitada, miks katsed iseloomustada kasvajaid ja ennustada vastuseid immuunsüsteemi kontrollpunktide ravile biopsia põhjal ühel ajahetkel on andnud ebajärjekindlaid tulemusi," ütleb Brian Lehmann, rinnavähi uurija, kes on spetsialiseerunud genoomikale Vanderbilt-Ingrami vähikeskuses Tennessee osariigis Nashville'is.

Teises uuringus leidsid teadlased, et mõned rinnavähi agressiivsed alatüübid sisaldasid rohkem immuunrakke kui teised ja näisid aja jooksul muutuvat "vaigiseks". 6. Need rakud ekspresseerisid valku nimega CTLA4, mis piirab nende võimet reageerida kasvajatele. CTLA4-le suunatud ravimeetodid on näidanud paljutõotavaid tulemusi melanoomi ja kopsuvähi ravis. "See avab täiendavad võimalused selle ravi kasutamiseks rinnavähi alamrühmas," ütleb Lehmann.

CRISPR käekell

Teised katsed näitavad, kuidas rakud muutuvad vähirakkudeks. Kolorektaalse vähi uuringus töötas Lau ja tema kolleegid välja "molekulaarse kella", et jälgida, kuidas normaalsed rakud hakkavad soolestikus kontrollimatult paljunema. 1. Nad kasutasid ühe raku analüüsi ja geenide redigeerimise tööriista (CRISPR), et luua mutatsioonid iga raku DNA-s. Need mutatsioonid toimisid ajatemplitena, dokumenteerides iga raku muutuste ja jagunemiste kulgu.

Lau ja tema meeskond rakendasid seda lähenemisviisi 418 inimese käärsoolepolüübi puhul ja leidsid, et kuni 30% polüüpidest pärinesid pigem mitmest rakutüübist kui ühest rakust. 60% polüüpide puhul hakkas üks rakurühm polüübi kasvades teisi "mööda minema", mis viis kasvaja moodustumiseni. Kaks sarnast uuringut hiirtel 7, 8, sealhulgas 260 922 üksiku raku analüüs 112 soolekoe proovist, näitas ka, et rakkude segu algatab kollektiivselt kolorektaalkasvajaid.

Need tulemused seavad kahtluse alla varasema mõtteviisi, et käärsoolevähk tekib üksikutest reguleerimata rakkudest soolestiku limaskestas ja võib avada uusi võimalusi varajaseks diagnoosimiseks ja sekkumiseks.

"[vähieelse kasvu] riski hindamiseks kasutavad inimesed suurust. Mida suurem on kasvaja, seda suurem on risk," ütleb Lau. Kuid molekulaarkell ja muud analüüsid näitavad, et "võib olla ka teisi biomarkereid, mis hõlmavad geneetikat ja evolutsiooni."

1. Islam, M. et al. Loodus https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

2. esmaspäev, C.-K. et al. Loodus https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

3. Zhu, Y. et al. Loodusvähk https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

4. Esplin, E.D. et al. Loodusvähk https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

5. Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

6. Iglesia, M.D. et al. Loodusvähk https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

7. Sadien, I.D. et al. Loodus https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

8. Lu, Z. et al. Loodus https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).

   Artikkel
   
   Google Scholar

Laadige alla viited