Suche
Mein Konto
Ultrapræcise 3D-kort over kræftceller afslører hemmelighederne bag tumorvækst
Ultrapræcise 3D-kort over kræftceller tyder, hvordan tumorer vokser, og tilbyder nye tilgange til terapier.
Ultrapræcise 3D-kort over kræftceller afslører hemmelighederne bag tumorvækst
Detaljerede kort, der præcist afbilder cellernes placering i tumorer og undersøger tumorernes biologi, giver ny indsigt i udviklingen af flere typer kræft – herunder bryst-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft – og kan give fingerpeg om potentielle behandlinger.
I en serie på 12 undersøgelser, offentliggjort 30. oktober i tidsskriftet Nature, analyserede forskere fra Human Tumor Atlas Network (HTAN) hundredtusindvis af celler fra menneske- og dyrevæv. Nogle af undersøgelserne beskriver 3D-kort over celler - kendt som celleatlas – i tumorer, mens andre skaber "molekylære ure", der sporer de cellulære ændringer, der fører til kræft.
"At anvende disse nye værktøjer til kræft giver os mulighed for at se på det fra et andet perspektiv," siger Ken Lau, en beregningscellebiolog ved Vanderbilt University Medical Center i Nashville, Tennessee, og medforfatter af en undersøgelse, der dokumenterer tidsforløbet af cellulære begivenheder i udviklingen af tyktarmskræft. 1. "Vi kan faktisk se ting, vi ikke kunne se før."
Kortlægning af tumorer
I nogle af undersøgelserne skabte forskere atlas, der gjorde det muligt for dem at studere tumorer på enkeltcelleniveau og undersøge, hvordan kræft udvikler sig. Et hold analyserede organiseringen af celler i 131 prøver fra seks forskellige typer kræft, herunder bryst-, tyktarms-, bugspytkirtel- og nyretumorer 2. Forskerne fandt ud af, at forskellige regioner af den samme tumor kunne reagere forskelligt på lægemidler. At forstå, hvordan forskellige cellegrupper reagerer på behandlinger, kan hjælpe med at udvikle mere effektive behandlinger.
Andre undersøgelser brugte 3D-kortlægning til at undersøge prøver af kolonpolypper - unormale vækster i tarmslimhinden, der kan blive kræftfremkaldende. De identificerede molekylære ændringer i polyppernes celler, herunder tab af DNA-forbindelser og ændringer i genaktivitet 3, samt ændringer i immunrespons, cellevækst og hormonstofskifte 4, hvilket kan opstå tidligt og få polypcellerne til at blive ondartede.
Terapi, der er rettet mod disse ændringer, kan gøre kræftbehandlinger og tidlige sundhedsinterventioner mere effektive, siger Ömer Yilmaz, en stamcellebiolog ved Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. "Den bedste behandling for kræft er forebyggelse. Og hvis vi kan forstå, hvordan forskellige cellepopulationer reagerer på miljøet og kosten, hvordan dette påvirker tumordannelsen, og hvordan forskellige kloner bidrager til denne proces, kan dette føre til bedre forebyggelses- eller påvisningsmetoder."
Indsigt i immunitet
Andre atlas giver fingerpeg om, hvorfor nogle kræftformer er sværere at behandle end andre. "Tumorer består ikke kun af kræftceller," siger Daniel Abravanel, en læge-videnskabsmand ved Dana-Farber Cancer Institute i Boston, Massachusetts, og medforfatter af en undersøgelse om brystkræft 5. For eksempel immunterapier, der ikke direkte retter sig mod kræftceller, men støtte immunsystemet til at eliminere dem, mindre effektiv mod brystkræft end andre former for kræft, tilføjer han.
For at finde ud af hvorfor lavede Abravanel og hans kolleger et 3D-tumoratlas ved hjælp af snesevis af prøver fra 60 mennesker med aggressive former for brystkræft. De så på, hvordan immunceller blev fordelt og fandt ud af, at nogle typer immunceller var mere almindelige i visse tumorer, især hos mennesker, der havde modtaget immunterapi.
Hos tre personer viste biopsier taget fra den samme tumor med 70-220 dages mellemrum forskelle i mængden af immunceller kendt som T-celler og makrofager. I to tilfælde var antallet af disse celler faldet over tid, mens det i det tredje tilfælde var steget.
"Dette viser virkelig, hvor dynamisk det immunologiske mikromiljø er, og kan forklare, hvorfor forsøg på at karakterisere tumorer og forudsige reaktioner på immunkontrolpunkt-terapier fra en biopsi på et enkelt tidspunkt har givet inkonsistente resultater," siger Brian Lehmann, en brystkræftforsker, der har specialiseret sig i genomik ved Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Teneshville.
I en anden undersøgelse fandt forskere ud af, at nogle aggressive undertyper af brystkræft indeholdt flere immunceller end andre og så ud til at blive "dæmpet" over tid 6. Disse celler udtrykte et protein kaldet CTLA4, som begrænser deres evne til at reagere på tumorer. Terapi rettet mod CTLA4 har vist lovende resultater i behandlingen af melanom og lungekræft. "Dette åbner op for yderligere muligheder for brugen af denne terapi i en undergruppe af brystkræft," siger Lehmann.
CRISPR ur
Andre eksperimenter viser, hvordan celler bliver til kræftceller i første omgang. I undersøgelsen af tyktarmskræft udviklede Lau og hans kolleger et "molekylært ur" til at spore, hvordan normale celler begynder at proliferere ukontrolleret i tarmen 1. De brugte enkeltcelleanalyse og et genredigeringsværktøj (CRISPR) til at skabe mutationer i hver celles DNA. Disse mutationer fungerede som tidsstempler, der dokumenterede forløbet af ændringer og opdelinger af hver celle.
Lau og hans team anvendte denne tilgang til 418 humane kolonpolypper og fandt ud af, at op til 30% af polypperne kom fra flere celletyper i stedet for en enkelt celle. I 60 % af polypperne begyndte en gruppe celler at "overhale" andre, efterhånden som polyppen voksede - hvilket førte til dannelsen af en tumor. To lignende undersøgelser i mus 7, 8, herunder en analyse af 260.922 enkeltceller fra 112 prøver af tarmvæv, viste også, at en blanding af celler tilsammen initierer kolorektale tumorer.
Disse resultater udfordrer tidligere tankegang om, at tyktarmskræft opstår fra enkelte, uregulerede celler i tarmslimhinden og kan åbne op for nye muligheder for tidlig diagnose og intervention.
"For at vurdere risikoen for [precancerøse vækster] bruger folk størrelse. Jo større tumor, jo højere risiko," siger Lau. Men det molekylære ur og andre analyser viser, at "der kan være andre biomarkører, der involverer genetik og evolution."
-
Islam, M. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).
-
Man, C.-K. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).
-
Zhu, Y. et al. Naturkræft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).
-
Esplin, E.D. et al. Naturkræft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).
-
Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).
-
Iglesia, M.D. et al. Naturkræft https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).
-
Sadien, I.D. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).
-
Lu, Z. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).