Revolucionārās zāles šizofrēnijas ārstēšanai saņem ASV apstiprinājumu

Revolucionārās zāles šizofrēnijas ārstēšanai saņem ASV apstiprinājumu

Pirmais šizofrēnija - Medikamenti gadu desmitiem ar jaunu darbības mehānismu šodien saņēma apstiprinājumu no ASV varas iestādēm. Šis apstiprinājums sniedz cerību uz antipsihotisko līdzekli, kas var būt efektīvāks un labāk panesams nekā pašreizējās terapijas.

Zāles, kas pazīstamas kā KarXT, ir vērstas uz proteīniem smadzenēs, ko sauc muskarīna receptori ir zināmi un pārraida neirotransmitera signālus starp neironiem un citām šūnām. Šo receptoru aktivizēšana samazina ķīmiskās vielas izdalīšanos Dopamīns, nervu sistēmas vēstnesis viela, kas ir centrāla... tipiski šizofrēnijas simptomi, piemēram, halucinācijas un maldi, ir.

Bet muskarīna signalizācija modulē arī citas smadzeņu ķēdes, kas iesaistītas izziņā un emocionālajā apstrādē. Šis darbības veids nodrošina KarXT visaptverošāku terapeitisko efektu nekā citi šizofrēnijas ārstēšanas līdzekļi, kas galvenokārt nomāc tikai dopamīna aktivitāti.

Klīniskajos pētījumos KarXT ne tikai spēja atvieglot šizofrēnijas galvenos simptomus, bet arī parādīja kognitīvās funkcijas uzlabošanās pazīmes, vienlaikus izvairoties no daudzām satraucošām blakusparādībām, kas bieži saistītas ar vecākiem antipsihotiskiem līdzekļiem.

"Šī būs revolūcija psihozes ārstēšanā, un es to nesaku viegli," saka Kristofs Korels, Cukera Medicīnas skolas Hofstra/Nortvelā Hempstedā, Ņujorkā, psihiatrs, kurš palīdzēja analizēt pētījumu datus. "Tagad mēs varēsim ārstēt cilvēkus, kuriem nevarēja palīdzēt ar tradicionālajiem antipsihotiskiem līdzekļiem. Tas ir ārkārtīgi aizraujoši."

Ceru uz pielāgotu ārstēšanu

KarXT ir tikai pirmais no daudzajiem nākamās paaudzes zāļu kandidātiem, kas izstrādāti, lai aktivizētu muskarīna receptorus smadzenēs. Vairākas sekojošas šizofrēnijas ārstēšanas metodes jau ir klīniskajos pētījumos vai drīz sāksies, un tās liecina par solījumu uzlabota panesamība un ērtākas dozēšanas shēmas.

Šis progress liek klīnicistiem un zāļu izstrādātājiem paredzēt nākotni, kurā šizofrēnijas ārstēšana ir vairāk personalizēta pacientu vajadzībām, nodrošinot alternatīvu daudziem cilvēkiem, kuri negūst labumu no pašreizējām terapijām vai pārtrauc to lietošanu nepanesamu blakusparādību dēļ.

"Tas nodrošina iespēju, kas pilnībā neietilpst mūsu pašreizējā rīku komplektā," saka Anna Šīna, psihiatre Maklīna slimnīcā Belmontā, Masačūsetsā, kurai nav biznesa saistību ar KarXT.

No nojaukšanas līdz atdzimšanai

KarXT saknes meklējamas 90. gadu sākumā, kad Eli Lilly pētnieki Indianapolisā, Indiānas štatā, sāka izstrādāt ksanomelīnu – muskarīna aktivējošo līdzekli, ko galvenokārt izmanto, lai uzlabotu Atmiņa Alcheimera slimniekiem bija paredzēts, bet tika pētīts arī kā potenciāls šizofrēnijas ārstēšanas līdzeklis.

Pētījumi parādīja, ka zāles sniedz gan antipsihotiskus, gan kognitīvus ieguvumus 1, 2. Tomēr ksanomelīns izraisīja arī sliktu dūšu, vemšanu un sāpes vēderā, jo muskarīna receptori ir aktīvi ne tikai smadzenēs, bet arī zarnās, kā rezultātā Lilly galu galā atteicās no šīs zāles.

Gadus vēlāk biotehnologs Endrjū Millers izstrādāja stratēģiju terapijas atdzīvināšanai. Viņš saprata, ka muskarīna aktivējošā līdzekļa ievadīšana kopā ar citu savienojumu, kas bloķē ksanomelīna iedarbību ārpus smadzenēm, var saglabāt kognitīvos un antipsihotiskos ieguvumus, neizraisot smagus kuņģa-zarnu trakta traucējumus.

2009. gadā Millers nodibināja uzņēmumu Karuna Therapeutics, kas atrodas Bostonā, Masačūsetsā. Karuna kombinēja ksanomelīnu ar zālēm, ko sauc par trospiju. Šī labi saprotamā molekula bloķē muskarīna receptorus un nešķērso hematoencefālisko barjeru. Tāpēc tas selektīvi novērš blakusparādības zarnās, neietekmējot ksanomelīna ietekmi smadzenēs.

Tā radās KarXT.

Klīniskajos pētījumos kombinētā tablete pārspēja placebo, mazinot šizofrēnijai raksturīgos simptomus. 3, 4, bez svara pieauguma, sedācijas vai kustību problēmām, kas bieži saistītas ar esošajiem antipsihotiskiem līdzekļiem. KarXT blakusparādības galvenokārt aprobežojās ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem, kas parasti uzlabojās pēc nedēļas vai divām ikdienas lietošanas.

Bija arī pārliecinoši pierādījumi par kognitīvajiem ieguvumiem, ar sākotnējām pazīmēm 5 ka arī KarXT varētu palīdzēt Simptomi, piemēram, saplacinātas sajūtas un motivācijas trūkums lai mazinātu. "Tas ir iepriecinoši," par šiem papildu efektiem saka Stīvens Mārders, Kalifornijas Universitātes Losandželosas psihiatrs. (Mārders piedalījās dažās analīzēs). Bet šie efekti ir jāpārbauda "mērķtiecīgā pētījumā", viņš saka.

Augsta cena

Zāles ir daži trūkumi. Pirmkārt, tas ir jāievada divas reizes dienā, un pētījumi liecina, ka biežākas dozēšanas shēmas ir saistītas ar lielāku neievērošanu un ārstēšanas pārtraukšanu cilvēkiem ar šizofrēniju. 6. "Tas ir liels ierobežojums," saka Nebraskas Universitātes Medicīnas centra Omaha psihiatriskais farmakologs Neits Sutera, jo īpaši tāpēc, ka daudzi antipsihotiskie līdzekļi tagad ir pieejami kā ilgstošas ​​​​darbības injekcijas, kurām nepieciešamas tikai dažas devas gadā.

KarXT ir arī paredzamā cena aptuveni 20 000 USD gadā 7 piedāvāto, radot veselības ekspertu bažas par tā izmaksu un ieguvumu attiecību salīdzinājumā ar alternatīvām. Neskatoties uz šo faktu, vairums nozares analītiķu prognozē lielu pieprasījumu ar gada maksimālo pārdošanas apjomu, kas varētu sasniegt miljardus. Šis potenciāls pamudināja Bristol Myers Squibb (BMS) Prinstonā, Ņūdžersijā, gadā iegādāties Karunu par aptuveni 14 miljardiem dolāru.

Arī citi zāļu ražotāji atzīst muskarīna receptoru mērķtiecīgas aktivācijas vērtību un īsteno dažādas stratēģijas, lai uzlabotu KarXT īpašības. Daži izstrādā preparātus ar ērtākiem dozēšanas grafikiem. Citi koncentrējas uz lielāku mērķa selektivitāti, lai izstrādātu molekulas, kas aktivizē tikai specifiskus muskarīna receptorus - vai nu M1 receptoru, kas ir saistīts ar kognitīvajiem ieguvumiem, vai M4 receptoru, kas atbalsta antipsihotiskos efektus, bet ne abus, kā to dara KarXT.

Šķiet, ka viens no šādiem zāļu kandidātiem, M4 selektīvs līdzeklis, ko sauc par emraklidīnu, nodrošina līdzīgu antipsihotisku iedarbību kā KarXT, ar uzlabotu panesamību, lai gan tas potenciāli piedāvā mazākus kognitīvos ieguvumus, pamatojoties uz agrīnām klīniskajām pārbaudēm. 8.

Bijušais Karuna izpilddirektors Stīvens Pols, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas psihiatrs Sentluisā, Misūri štatā, atzinīgi vērtē KarXT radīto inovāciju vilni mērķtiecīgā muskarīna signalizācijā, un viņš cer atrast labākos veidus, kā izmantot šo terapeitisko stratēģiju.

"Tagad mums ir jāizpēta jauna bioloģija un jauna farmakoloģija," viņš saka. "Tas būs aizraujoši un zinātniski nozīmīgi - un, cerams, klīniski izdevīgi pacientiem - uzzināt."

1. Bodiks, N.C. et al. Arch. Neirol. 54, 465-473 (1997).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, A. et al. Ieslēgts. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, I. et al. Lancete. 403, 160–170 (2024).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

5. Horans, W.P. et al. schizophrenic Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Rezultāti Res. 14, 567–579 (2024).

   Raksts
   Google Scholar

7. McKenna, A. et al. J. Manags. Aprūpes spec. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

8. Kristala, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Raksts
   PubMed
   Google Scholar

Lejupielādēt atsauces