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Un farmaco rivoluzionario per la schizofrenia riceve l'approvazione degli Stati Uniti
Un nuovo farmaco contro la schizofrenia, KarXT, ha ricevuto oggi l'approvazione negli Stati Uniti e promette una migliore efficacia e tollerabilità.
Un farmaco rivoluzionario per la schizofrenia riceve l'approvazione degli Stati Uniti
Il primo schizofrenia - Farmaci da decenni con un nuovo meccanismo d'azione hanno ricevuto oggi l'approvazione delle autorità statunitensi. Questa approvazione offre la speranza di un antipsicotico che possa essere più efficace e meglio tollerato rispetto alle terapie attuali.
Il farmaco, noto come KarXT, prende di mira le proteine del cervello chiamate recettori muscarinici sono noti e trasmettono segnali di neurotrasmettitori tra neuroni e altre cellule. L'attivazione di questi recettori smorza il rilascio della sostanza chimica Dopamina, una sostanza messaggera nel sistema nervoso che è centrale per... sintomi tipici della schizofrenia, come allucinazioni e deliri, È.
Ma la segnalazione muscarinica modula anche altri circuiti cerebrali coinvolti nella cognizione e nell’elaborazione emotiva. Questa modalità d’azione conferisce a KarXT un effetto terapeutico più completo rispetto ad altri trattamenti per la schizofrenia che sopprimono principalmente l’attività della dopamina da sola.
Negli studi clinici, KarXT non solo è stato in grado di alleviare i sintomi principali della schizofrenia, ma ha anche mostrato segni di miglioramento della funzione cognitiva evitando molti degli effetti collaterali dolorosi spesso associati ai vecchi antipsicotici.
"Questa sarà una rivoluzione nel trattamento della psicosi, e non lo dico alla leggera", afferma Christoph Correll, uno psichiatra della Zucker School of Medicine di Hofstra/Northwell a Hempstead, New York, che ha contribuito ad analizzare i dati degli studi. "Ora saremo in grado di curare persone che non potevano essere aiutate con gli antipsicotici tradizionali. Questo è estremamente emozionante."
Spero in un trattamento su misura
KarXT è solo il primo di molti farmaci candidati di prossima generazione progettati per attivare i recettori muscarinici nel cervello. Diversi successivi trattamenti per la schizofrenia sono già in fase di sperimentazione clinica o stanno per iniziare e si dimostrano promettenti migliore tollerabilità e regimi di dosaggio più convenienti.
Questo progresso spinge i medici e gli sviluppatori di farmaci a immaginare un futuro in cui il trattamento della schizofrenia sarà più personalizzato in base alle esigenze dei pazienti, fornendo un’alternativa per le molte persone che non beneficiano delle terapie attuali o che le interrompono a causa di effetti collaterali intollerabili.
"Ciò fornisce un'opzione che è completamente al di fuori dei nostri attuali strumenti", afferma Ann Shinn, psichiatra del McLean Hospital di Belmont, Massachusetts, che non ha legami commerciali con KarXT.
Dalla demolizione alla rinascita
KarXT affonda le sue radici nei primi anni '90, quando i ricercatori dell'Eli Lilly a Indianapolis, Indiana, iniziarono a sviluppare la xanomelina, un agente attivante muscarinico utilizzato principalmente per migliorare la La memoria nei malati di Alzheimer era previsto, ma era anche allo studio come potenziale trattamento per la schizofrenia.
Gli studi hanno dimostrato che il farmaco fornisce benefici sia antipsicotici che cognitivi 1, 2. Tuttavia, la xanomelina causava anche nausea, vomito e dolore addominale – poiché i recettori muscarinici sono attivi non solo nel cervello ma anche nell’intestino – il che ha portato Lilly ad accantonare il farmaco.
Anni dopo, il biotecnologo Andrew Miller sviluppò una strategia per rilanciare la terapia. Si rese conto che la somministrazione dell'agente attivante muscarinico insieme ad un altro composto che blocca gli effetti della xanomelina al di fuori del cervello poteva mantenere i benefici cognitivi e antipsicotici senza causare gravi disturbi gastrointestinali.
Nel 2009, Miller ha fondato una società chiamata Karuna Therapeutics con sede a Boston, Massachusetts. Karuna ha combinato la xanomelina con un farmaco chiamato trospio. Questa molecola ben nota blocca i recettori muscarinici e non attraversa la barriera ematoencefalica. Previene quindi selettivamente gli effetti collaterali a livello intestinale senza influenzare gli effetti della xanomelina nel cervello.
È così che è nato KarXT.
Negli studi clinici, la compressa combinata ha sovraperformato il placebo nell'alleviare i sintomi caratteristici della schizofrenia 3, 4, senza l'aumento di peso, la sedazione o i problemi di movimento spesso associati agli antipsicotici esistenti. Gli effetti collaterali di KarXT erano in gran parte limitati ai disturbi gastrointestinali, che di solito miglioravano dopo una settimana o due di uso quotidiano.
C’erano anche forti prove di benefici cognitivi, con cenni preliminari 5 che anche KarXT potrebbe aiutare Sintomi come sentimenti appiattiti e mancanza di motivazione mitigare. "È incoraggiante", afferma Stephen Marder, psichiatra dell'Università della California, a Los Angeles, riguardo a questi effetti aggiuntivi. (Marder ha contribuito ad alcune analisi). Ma questi effetti devono essere testati in uno “studio mirato”, afferma.
Prezzo elevato
Il farmaco presenta alcuni svantaggi. Per prima cosa, richiede la somministrazione due volte al giorno e gli studi dimostrano che schemi di dosaggio più frequenti sono associati a tassi più elevati di non aderenza e di interruzione del trattamento nelle persone affette da schizofrenia. 6. "Questa è una grande limitazione", afferma Nate Sutera, farmacologo psichiatrico presso il Medical Center dell'Università del Nebraska a Omaha, soprattutto perché molti antipsicotici sono ora disponibili sotto forma di iniezioni a lunga durata d'azione che richiedono solo poche dosi all'anno.
KarXT ha anche un prezzo previsto di circa $ 20.000 all'anno 7 offerto, sollevando preoccupazioni tra gli esperti sanitari circa il suo rapporto costi-benefici rispetto alle alternative. Nonostante ciò, la maggior parte degli analisti del settore prevede una domanda elevata, con picchi di vendita annuali che potrebbero raggiungere i miliardi. Questo potenziale ha spinto Bristol Myers Squibb (BMS) a Princeton, nel New Jersey, acquisire Karuna per circa 14 miliardi di dollari quest'anno.
Anche altri produttori di farmaci stanno riconoscendo il valore dell’attivazione mirata dei recettori muscarinici e stanno perseguendo varie strategie per migliorare le proprietà di KarXT. Alcuni stanno sviluppando formulazioni con schemi di dosaggio più convenienti. Altri si stanno concentrando su una maggiore selettività del bersaglio, con l’obiettivo di progettare molecole che attivino solo specifici recettori muscarinici: il recettore M1, che è collegato a benefici cognitivi, o il recettore M4, che supporta gli effetti antipsicotici, ma non entrambi, come fa KarXT.
Uno di questi farmaci candidati, un agente selettivo M4 chiamato emraclidina, sembra fornire effetti antipsicotici simili a KarXT, con una migliore tollerabilità, sebbene offra potenzialmente benefici cognitivi minori, sulla base dei primi test clinici. 8.
Steven Paul, ex amministratore delegato di Karuna, psichiatra della Washington University School of Medicine di St. Louis, Missouri, accoglie con favore l'ondata di innovazione nella segnalazione muscarinica mirata innescata da KarXT e non vede l'ora di trovare i modi migliori per sfruttare questa strategia terapeutica.
"Ora abbiamo nuova biologia e nuova farmacologia da esplorare", afferma. “Sarà emozionante e scientificamente rilevante – e si spera clinicamente vantaggioso per i pazienti – scoprirlo”.
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