Το επαναστατικό φάρμακο για τη σχιζοφρένεια λαμβάνει έγκριση από τις ΗΠΑ

Το επαναστατικό φάρμακο για τη σχιζοφρένεια λαμβάνει έγκριση από τις ΗΠΑ

Το πρώτο σχιζοφρένεια - Η φαρμακευτική αγωγή για δεκαετίες με νέο μηχανισμό δράσης έλαβε σήμερα έγκριση από τις αρχές των ΗΠΑ. Αυτή η έγκριση προσφέρει την ελπίδα ενός αντιψυχωσικού που μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό και καλύτερα ανεκτή από τις τρέχουσες θεραπείες.

Το φάρμακο, γνωστό ως KarXT, στοχεύει πρωτεΐνες στον εγκέφαλο που ονομάζονται μουσκαρινικούς υποδοχείς είναι γνωστά και μεταδίδουν σήματα νευροδιαβιβαστών μεταξύ νευρώνων και άλλων κυττάρων. Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων μειώνει την απελευθέρωση της χημικής ουσίας ντοπαμίνη, μια αγγελιοφόρος ουσία στο νευρικό σύστημα που είναι κεντρικός για... τυπικά συμπτώματα σχιζοφρένειας, όπως ψευδαισθήσεις και αυταπάτες, είναι.

Αλλά η μουσκαρινική σηματοδότηση ρυθμίζει επίσης άλλα κυκλώματα του εγκεφάλου που εμπλέκονται στη γνωστική και συναισθηματική επεξεργασία. Αυτός ο τρόπος δράσης δίνει στο KarXT ένα πιο ολοκληρωμένο θεραπευτικό αποτέλεσμα από άλλες θεραπείες σχιζοφρένειας που καταστέλλουν κυρίως τη δραστηριότητα της ντοπαμίνης και μόνο.

Σε κλινικές δοκιμές, το KarXT όχι μόνο μπόρεσε να ανακουφίσει τα βασικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας, αλλά έδειξε επίσης σημάδια βελτίωσης της γνωστικής λειτουργίας αποφεύγοντας πολλές από τις οδυνηρές παρενέργειες που συχνά σχετίζονται με παλαιότερα αντιψυχωσικά.

«Αυτή θα είναι μια επανάσταση στη θεραπεία της ψύχωσης και δεν το λέω επιπόλαια», λέει ο Christoph Correll, ψυχίατρος στο Zucker School of Medicine στο Hofstra/Northwell στο Hempstead της Νέας Υόρκης, ο οποίος βοήθησε στην ανάλυση των δεδομένων από τις μελέτες. "Τώρα θα είμαστε σε θέση να θεραπεύσουμε άτομα που δεν μπορούσαν να βοηθηθούν με παραδοσιακά αντιψυχωσικά. Αυτό είναι εξαιρετικά συναρπαστικό."

Ελπίδα για εξατομικευμένη θεραπεία

Το KarXT είναι μόνο το πρώτο από τα πολλά υποψήφια φάρμακα επόμενης γενιάς που έχουν σχεδιαστεί για να ενεργοποιούν τους μουσκαρινικούς υποδοχείς στον εγκέφαλο. Αρκετές επόμενες θεραπείες σχιζοφρένειας βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές ή πρόκειται να ξεκινήσουν και υπόσχονται βελτιωμένη ανεκτικότητα και πιο βολικά δοσολογικά σχήματα.

Αυτή η πρόοδος κάνει τους κλινικούς ιατρούς και τους προγραμματιστές φαρμάκων να οραματίζονται ένα μέλλον στο οποίο η θεραπεία της σχιζοφρένειας θα είναι πιο εξατομικευμένη στις ανάγκες των ασθενών — παρέχοντας μια εναλλακτική λύση για πολλούς ανθρώπους που δεν επωφελούνται από τις τρέχουσες θεραπείες ή που τις διακόπτουν λόγω αφόρητων παρενεργειών.

«Αυτό παρέχει μια επιλογή που είναι εντελώς έξω από την τρέχουσα εργαλειοθήκη μας», λέει η Ann Shinn, ψυχίατρος στο McLean Hospital στο Belmont της Μασαχουσέτης, η οποία δεν έχει επιχειρηματικούς δεσμούς με την KarXT.

Από την κατεδάφιση στην αναβίωση

Το KarXT έχει τις ρίζες του στις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν ερευνητές στο Eli Lilly στην Ιντιανάπολη της Ιντιάνα άρχισαν να αναπτύσσουν xanomeline - έναν μουσκαρινικό παράγοντα ενεργοποίησης που χρησιμοποιείται κυρίως για τη βελτίωση της Μνήμη σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ προοριζόταν, αλλά επίσης μελετούνταν ως πιθανή θεραπεία για τη σχιζοφρένεια.

Μελέτες έδειξαν ότι το φάρμακο παρέχει τόσο αντιψυχωσικά όσο και γνωστικά οφέλη 1, 2. Ωστόσο, η ξανομελίνη προκάλεσε επίσης ναυτία, έμετο και κοιλιακό άλγος - επειδή οι μουσκαρινικοί υποδοχείς είναι ενεργοί όχι μόνο στον εγκέφαλο αλλά και στο έντερο - κάτι που οδήγησε τη Lilly να εγκαταλείψει το φάρμακο.

Χρόνια αργότερα, ο βιοτεχνολόγος Andrew Miller ανέπτυξε μια στρατηγική για να αναβιώσει τη θεραπεία. Συνειδητοποίησε ότι η χορήγηση του μουσκαρινικού παράγοντα ενεργοποίησης μαζί με μια άλλη ένωση που μπλοκάρει τις επιδράσεις της ξανόμελίνης εκτός του εγκεφάλου θα μπορούσε να διατηρήσει τα γνωστικά και αντιψυχωσικά οφέλη χωρίς να προκαλέσει σοβαρή γαστρεντερική δυσφορία.

Το 2009, ο Miller ίδρυσε μια εταιρεία με την επωνυμία Karuna Therapeutics με έδρα τη Βοστώνη της Μασαχουσέτης. Το Karuna συνδύασε την ξανομελίνη με ένα φάρμακο που ονομάζεται τρόσπιο. Αυτό το καλά κατανοητό μόριο μπλοκάρει τους μουσκαρινικούς υποδοχείς και δεν διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ως εκ τούτου προλαμβάνει επιλεκτικά τις παρενέργειες στα έντερα χωρίς να επηρεάζει τις επιδράσεις της ξανομελίνης στον εγκέφαλο.

Έτσι δημιουργήθηκε το KarXT.

Σε κλινικές δοκιμές, το δισκίο συνδυασμού ξεπέρασε το εικονικό φάρμακο στην ανακούφιση από τα χαρακτηριστικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας 3, 4, χωρίς την αύξηση βάρους, την καταστολή ή τα προβλήματα κίνησης που συχνά σχετίζονται με υπάρχοντα αντιψυχωσικά. Οι παρενέργειες του KarXT περιορίστηκαν σε μεγάλο βαθμό σε γαστρεντερικές διαταραχές, οι οποίες συνήθως βελτιώθηκαν μετά από μία ή δύο εβδομάδες καθημερινής χρήσης.

Υπήρχαν επίσης ισχυρές ενδείξεις για γνωστικά οφέλη, με προκαταρκτικά σημάδια 5 ότι το KarXT θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει Συμπτώματα όπως ισοπεδωμένα συναισθήματα και έλλειψη κινήτρων να μετριάσει. «Είναι ενθαρρυντικό», λέει ο Stephen Marder, ψυχίατρος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Λος Άντζελες, σχετικά με αυτές τις πρόσθετες επιπτώσεις. (Ο Marder συνέβαλε σε ορισμένες από τις αναλύσεις). Αλλά αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να δοκιμαστούν σε μια «εστιασμένη μελέτη», λέει.

Υψηλή τιμή

Το φάρμακο έχει ορισμένα μειονεκτήματα. Πρώτον, απαιτεί χορήγηση δύο φορές την ημέρα και οι μελέτες δείχνουν ότι τα πιο συχνά δοσολογικά σχήματα συνδέονται με υψηλότερα ποσοστά μη συμμόρφωσης και διακοπής της θεραπείας σε άτομα με σχιζοφρένεια 6. «Αυτός είναι ένας μεγάλος περιορισμός», λέει ο Nate Sutera, ψυχίατρος φαρμακολόγος στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Νεμπράσκα στην Ομάχα - ειδικά επειδή πολλά αντιψυχωσικά είναι πλέον διαθέσιμα ως ενέσεις μακράς δράσης που απαιτούν μόνο λίγες δόσεις ετησίως.

Το KarXT έρχεται επίσης με αναμενόμενη τιμή περίπου 20.000 $ ετησίως 7 που προσφέρεται, εγείροντας ανησυχίες μεταξύ των ειδικών στον τομέα της υγείας σχετικά με τη σχέση κόστους-οφέλους σε σύγκριση με εναλλακτικές λύσεις. Παρά το γεγονός αυτό, οι περισσότεροι αναλυτές του κλάδου προβλέπουν υψηλή ζήτηση, με ετήσιες κορυφαίες πωλήσεις που θα μπορούσαν να ανέλθουν σε δισεκατομμύρια. Αυτή η δυνατότητα ώθησε το Bristol Myers Squibb (BMS) στο Πρίνστον του Νιου Τζέρσεϊ, να αποκτήσει την Karuna για περίπου 14 δισεκατομμύρια δολάρια φέτος.

Άλλοι κατασκευαστές φαρμάκων αναγνωρίζουν επίσης την αξία της στοχευμένης ενεργοποίησης των μουσκαρινικών υποδοχέων και ακολουθούν διάφορες στρατηγικές για τη βελτίωση των ιδιοτήτων του KarXT. Μερικοί αναπτύσσουν σκευάσματα με πιο βολικά δοσολογικά προγράμματα. Άλλοι εστιάζουν στη μεγαλύτερη επιλεκτικότητα στόχου, με στόχο να σχεδιάσουν μόρια που ενεργοποιούν μόνο συγκεκριμένους μουσκαρινικούς υποδοχείς - είτε τον υποδοχέα Μ1, ο οποίος συνδέεται με γνωστικά οφέλη, είτε τον υποδοχέα Μ4, που υποστηρίζει αντιψυχωσικά αποτελέσματα, αλλά όχι και τα δύο, όπως κάνει το KarXT.

Ένα τέτοιο υποψήφιο φάρμακο, ένας εκλεκτικός παράγοντας M4 που ονομάζεται εμρακλιδίνη, φαίνεται να παρέχει παρόμοια αντιψυχωσικά αποτελέσματα με το KarXT, με βελτιωμένη ανεκτικότητα, αν και δυνητικά προσφέρει μικρότερα γνωστικά οφέλη, με βάση πρώιμες κλινικές δοκιμές 8.

Ο πρώην Διευθύνων Σύμβουλος της Karuna, Steven Paul, ψυχίατρος στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις, στο Μιζούρι, χαιρετίζει το κύμα καινοτομίας στη στοχευμένη μουσκαρινική σηματοδότηση που πυροδότησε το KarXT — και ανυπομονεί να βρει τους καλύτερους τρόπους για να εκμεταλλευτεί αυτή τη θεραπευτική στρατηγική.

«Τώρα έχουμε νέα βιολογία και νέα φαρμακολογία να εξερευνήσουμε», λέει. "Θα είναι συναρπαστικό και επιστημονικά σχετικό - και ελπίζουμε κλινικά ωφέλιμο για τους ασθενείς - να το ανακαλύψουμε."

1. Bodick, N.C. et al. Αψίδα. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, Α. et αϊ. Επί. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, Ι. et αϊ. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, Ι. et αϊ. Νυστέρι. 403, 160–170 (2024).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

5. Horan, W.P. et al. σχιζοφρενής Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Αποτελέσματα Res. 14, 567–579 (2024).

   Αρθρο
   Google Scholar

7. McKenna, Α. et αϊ. J. Manag. Φροντίδα Spec. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

8. Krystal, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Αρθρο
   PubMed
   Google Scholar

Λήψη παραπομπών