Revoluční lék na schizofrenii získal schválení v USA

Revoluční lék na schizofrenii získal schválení v USA

První schizofrenie - Medikace po desetiletí s novým mechanismem účinku dnes obdržela souhlas amerických úřadů. Toto schválení nabízí naději na antipsychotikum, které může být účinnější a lépe tolerované než současné terapie.

Lék, známý jako KarXT, se zaměřuje na proteiny v mozku tzv muskarinové receptory jsou známé a přenášejí signály neurotransmiterů mezi neurony a jinými buňkami. Aktivace těchto receptorů tlumí uvolňování chemické látky dopamin, přenašeč v nervovém systému, který je ústřední pro... typické příznaky schizofrenie, jako jsou halucinace a bludy, je.

Ale muskarinová signalizace také moduluje další mozkové okruhy zapojené do poznávání a emočního zpracování. Tento způsob působení poskytuje KarXT komplexnější terapeutický účinek než jiné léčby schizofrenie, které primárně potlačují samotnou dopaminovou aktivitu.

V klinických studiích byl KarXT nejen schopen zmírnit základní symptomy schizofrenie, ale také vykazoval známky zlepšení kognitivních funkcí a zároveň se vyhnul mnoha nepříjemným vedlejším účinkům, které jsou často spojovány se staršími antipsychotiky.

"Bude to revoluce v léčbě psychózy, a to neříkám lehce," říká Christoph Correll, psychiatr na Zucker School of Medicine v Hofstra/Northwell v Hempstead, New York, který pomohl analyzovat data ze studií. "Nyní budeme schopni léčit lidi, kterým nebylo možné pomoci tradičními antipsychotiky. To je nesmírně vzrušující."

Naděje na léčbu na míru

KarXT je jen první z mnoha kandidátů na léky nové generace navržených k aktivaci muskarinových receptorů v mozku. Několik následných způsobů léčby schizofrenie je již v klinických studiích nebo se chystají začít a jsou slibné zlepšená snášenlivost a pohodlnější režimy dávkování.

Díky tomuto pokroku si lékaři a vývojáři léků představují budoucnost, ve které bude léčba schizofrenie více přizpůsobena potřebám pacientů – poskytuje alternativu pro mnoho lidí, kteří nemají prospěch ze současných terapií nebo je přerušují kvůli nesnesitelným vedlejším účinkům.

„Toto nabízí možnost, která je zcela mimo naši současnou sadu nástrojů,“ říká Ann Shinn, psychiatrička z McLean Hospital v Belmontu ve státě Massachusetts, která nemá žádné obchodní vazby na KarXT.

Od demolice k oživení

KarXT má své kořeny na počátku 90. let, kdy vědci z Eli Lilly v Indianapolis ve státě Indiana začali vyvíjet xanomelin – muskarinový aktivační prostředek používaný primárně ke zlepšení Paměť u pacientů s Alzheimerovou chorobou byl zamýšlen, ale byl také studován jako potenciální léčba schizofrenie.

Studie ukázaly, že lék poskytuje jak antipsychotické, tak kognitivní výhody 1, 2. Xanomelin však také způsobil nevolnost, zvracení a bolesti břicha – protože muskarinové receptory jsou aktivní nejen v mozku, ale také ve střevě – což vedlo Lilly k tomu, že lék nakonec odložila.

O několik let později vyvinul biotechnolog Andrew Miller strategii k oživení terapie. Uvědomil si, že podávání muskarinového aktivačního činidla spolu s další sloučeninou, která blokuje účinky xanomelinu mimo mozek, může zachovat kognitivní a antipsychotické výhody, aniž by způsobilo vážné gastrointestinální potíže.

V roce 2009 Miller založil společnost s názvem Karuna Therapeutics se sídlem v Bostonu, Massachusetts. Karuna kombinoval xanomelin s lékem zvaným trospium. Tato dobře srozumitelná molekula blokuje muskarinové receptory a neprochází hematoencefalickou bariérou. Selektivně tedy zabraňuje nežádoucím účinkům ve střevech, aniž by ovlivňoval účinky xanomelinu v mozku.

Tak vznikl KarXT.

V klinických studiích kombinovaná tableta překonala placebo ve zmírnění charakteristických příznaků schizofrenie 3, 4 bez nárůstu hmotnosti, sedace nebo pohybových problémů, které jsou často spojeny s existujícími antipsychotiky. Nežádoucí účinky KarXT byly z velké části omezeny na gastrointestinální poruchy, které se obvykle zlepšily po týdnu nebo dvou každodenním používání.

Existovaly také silné důkazy o kognitivních výhodách s předběžnými značkami 5 že KarXT by také mohl pomoci Příznaky, jako jsou oploštělé pocity a nedostatek motivace zmírnit. „Je to povzbudivé,“ říká o těchto dalších účincích Stephen Marder, psychiatr z Kalifornské univerzity v Los Angeles. (Marder přispěl k některým analýzám). Ale tyto účinky je třeba otestovat v „zaměřené studii,“ říká.

Vysoká cena

Lék má některé nevýhody. Jednak vyžaduje podávání dvakrát denně a studie ukazují, že častější dávkování je spojeno s vyšší mírou nonadherence a přerušení léčby u lidí se schizofrenií. 6. "To je velké omezení," říká Nate Sutera, psychiatrický farmakolog z University of Nebraska Medical Center v Omaze - zejména proto, že mnoho antipsychotik je nyní dostupných jako dlouhodobě působící injekce, které vyžadují pouze několik dávek ročně.

KarXT také přichází s očekávanou cenou kolem 20 000 $ ročně 7 nabízené, což mezi odborníky na zdraví vyvolává obavy ohledně poměru nákladů a přínosů ve srovnání s alternativami. Navzdory této skutečnosti většina oborových analytiků předpovídá vysokou poptávku s ročním maximálním obratem, který by mohl jít do miliard. Tento potenciál podnítil Bristol Myers Squibb (BMS) v Princetonu, New Jersey, letos získat Karunu za zhruba 14 miliard dolarů.

Ostatní výrobci léků si také uvědomují hodnotu cílené aktivace muskarinových receptorů a provádějí různé strategie ke zlepšení vlastností KarXT. Někteří vyvíjejí formulace s pohodlnějšími dávkovacími schématy. Jiní se zaměřují na větší cílovou selektivitu s cílem navrhnout molekuly, které aktivují pouze specifické muskarinové receptory – buď receptor M1, který je spojen s kognitivními přínosy, nebo receptor M4, který podporuje antipsychotické účinky, ale ne obojí, jako to dělá KarXT.

Zdá se, že jeden takový kandidát na lék, M4-selektivní látka nazývaná emraclidin, poskytuje podobné antipsychotické účinky jako KarXT, se zlepšenou snášenlivostí, i když potenciálně nabízí menší kognitivní výhody, na základě časných klinických testů. 8.

Bývalý generální ředitel společnosti Karuna Steven Paul, psychiatr na lékařské fakultě Washingtonské univerzity v St. Louis, Missouri, vítá vlnu inovací v cílené muskarinové signalizaci, kterou vyvolala společnost KarXT – a těší se na nalezení nejlepších způsobů, jak tuto terapeutickou strategii využít.

"Nyní musíme prozkoumat novou biologii a novou farmakologii," říká. "Bude vzrušující a vědecky relevantní - a doufejme, že klinicky přínosné pro pacienty - zjistit."

1. Bodick, N. C. a kol. Oblouk. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, A. a kol. Na. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, I. a kol. Psychiatrie JAMA 81, 749–756 (2024).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, I. a kol. Lanceta. 403, 160–170 (2024).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

5. Horan, W.P. a kol. schizofrenní Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J. T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Outcomes Res. 14, 567–579 (2024).

   Článek
   Google Scholar

7. McKenna, A. a kol. J. Manag. Spec. péče. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

8. Krystal, J.H. a kol. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Článek
   PubMed
   Google Scholar

Stáhněte si reference